系統(tǒng)性紅斑狼瘡的達(dá)標(biāo)以及達(dá)標(biāo)后的治療

楊程德 陸 翠

楊程德，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。1986年獲學(xué)士學(xué)位，1991年獲碩士學(xué)位，1997年獲內(nèi)科風(fēng)濕病博士學(xué)位，2002—2003年在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校做博士后研究?，F(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕病委員會(huì)常務(wù)委員、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)主任委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫病學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫性疾病的原型，臨床上可以累及心、腦、肺和腎臟等重要器官，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量明顯降低，甚至死亡。80年代以前SLE死因主要是疾病本身所致的臟器功能衰竭和感染，但是到了近20年，隨著臨床治療水平的提高，患者的預(yù)后顯著改善，其10年生存率達(dá)到90%以上[1]。目前SLE的治療可以分為誘導(dǎo)緩解和維持治療兩個(gè)階段，通過(guò)積極的誘導(dǎo)緩解和達(dá)標(biāo)治療，很多SLE患者處于臨床緩解和低疾病活動(dòng)狀態(tài)，對(duì)于這些患者的后續(xù)治療，目前臨床上的治療仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步深入研究[2]。

1 SLE疾病活動(dòng)的評(píng)價(jià)體系現(xiàn)狀

雖然SLE國(guó)際工作組提出SLE目標(biāo)治療的第一條建議即“SLE治療的目標(biāo)應(yīng)達(dá)到全身表現(xiàn)緩解或不能緩解者應(yīng)達(dá)到疾病最低活動(dòng)度”，但因?yàn)镾LE的免疫損傷可以累及機(jī)體的各個(gè)器官，不同個(gè)體間病情的輕重程度差異很大，在進(jìn)行SLE臨床研究時(shí)，必須進(jìn)行SLE疾病評(píng)估，但運(yùn)用不同的評(píng)價(jià)體系所得出的結(jié)果差異很大，所以臨床研究常常用幾種標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)進(jìn)行評(píng)估和觀察?，F(xiàn)有的SLE疾病活動(dòng)的評(píng)估方法有系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)測(cè)定（systemic lupus activity measures，SLAM）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）、歐洲通用狼瘡活動(dòng)指數(shù)（European consensus lupus activity measurement，ECLAM）和英國(guó)狼瘡評(píng)估組（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）評(píng)分[3-6]。

近年來(lái)，在SLE的臨床研究中，很多藥物的療效沒(méi)有達(dá)到研究終點(diǎn)。研究者認(rèn)為其中一個(gè)原因是現(xiàn)有的單一SLE疾病活動(dòng)評(píng)價(jià)體系不能敏感地反映疾病病情的變化，因此，為了測(cè)量藥物的療效，提出了復(fù)合評(píng)分系統(tǒng)即SLE反應(yīng)指數(shù)（systemic lupus erythematosus responder index，SRI），該指數(shù)是把 SLEDAI、BILAG 評(píng)分及醫(yī)師全身評(píng)估（physician global assessment，PGA）結(jié)合而形成的評(píng)估工具[7]。

因臨床SLE疾病活動(dòng)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)存在很大的差異，導(dǎo)致SLE緩解標(biāo)準(zhǔn)也缺乏共識(shí)。

2 臨床緩解、低疾病活動(dòng)狀態(tài)等定義及演變

國(guó)際上已有很多關(guān)于SLE臨床緩解、低疾病活動(dòng)度與器官慢性損傷的研究報(bào)道[7]，因?yàn)槊宽?xiàng)研究對(duì)緩解的定義不同，相關(guān)研究結(jié)論差異較大，但研究的結(jié)果均揭示緩解或者長(zhǎng)期緩解能夠減少SLE患者的累積損傷。

2005年Urowitz等首先提出了長(zhǎng)期完全緩解和長(zhǎng)期臨床靜止伴有血清學(xué)活動(dòng)（persisting serological activity with clinically quiescent disease，SACQ）的概念[8]。長(zhǎng)期完全緩解定義為SLE患者連續(xù)5年沒(méi)有疾病活動(dòng)（SLEDAI=0），且沒(méi)有服用糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥或免疫抑制劑。SACQ定義為僅有血清抗雙鏈DNA抗體升高或補(bǔ)體降低，無(wú)臨床活動(dòng)（SLEDAI=0）且無(wú)藥物治療。根據(jù)定義，能夠達(dá)到并維持長(zhǎng)期完全緩解和SACQ的患者很少，很多患者存在一些與疾病相關(guān)的輕微異常表現(xiàn)。因?yàn)檫@一定義太嚴(yán)格，導(dǎo)致在實(shí)際的臨床工作中并不適用。該研究組在2010年對(duì)SACQ進(jìn)行了更新，即有持續(xù)的血清學(xué)活動(dòng)（抗雙鏈DNA抗體升高和/或補(bǔ)體降低）但無(wú)臨床活動(dòng)，可以使用抗瘧藥而不使用激素或免疫抑制劑，時(shí)間≥2年[9]。該研究組對(duì)SACQ和非SACQ的SLE患者的比對(duì)研究揭示，達(dá)到SACQ患者的臨床首發(fā)癥狀相對(duì)較輕，所以起始的治療使用激素和免疫抑制劑的量也較少，隨訪表明SACQ患者累及器官損傷明顯低于持續(xù)疾病活動(dòng)的對(duì)照組[9]。該研究組后繼的隨訪揭示，約70%的SACQ患者平均3年會(huì)復(fù)發(fā)一次，但多為單病程復(fù)發(fā)，而不是呈慢性病程[10-11]。因此，SACQ可能是一組相對(duì)獨(dú)立且特殊的SLE疾病亞型，對(duì)SACQ患者不需要積極治療，以免治療過(guò)度。

2015年Zen等[12]進(jìn)一步定義了3種形式的緩解：（1）完全緩解，即 SLEDAI-2K=0，可以使用抗瘧藥；（2）臨床無(wú)激素緩解，即最大SLEDAI-2K為4，只有低補(bǔ)體血癥，抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性，允許使用抗瘧藥和免疫抑制劑；（3）臨床有激素緩解，允許使用抗瘧藥和免疫抑制劑，激素（潑尼松）不超過(guò)5mg/d。Zen等[12]報(bào)道的224例長(zhǎng)期隨訪的SLE患者中，達(dá)到上述3種臨床緩解的患者比例分別為7.1%、14.7%和15.6%。這就意味著經(jīng)過(guò)SLE的誘導(dǎo)緩解治療后，21.8%的SLE患者沒(méi)有服用激素治療。

在不同的研究報(bào)道中，學(xué)者對(duì)臨床緩解都有自己的定義，這就導(dǎo)致不同的研究結(jié)果很難進(jìn)行比較，為了規(guī)范臨床緩解的研究，2016年由60個(gè)專家組成的工作組提出了今后定義緩解的3個(gè)原則：（1）SLE緩解應(yīng)該涵蓋癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等特征持續(xù)狀態(tài)；（2）必須使用公認(rèn)的指數(shù)，如 SLEDAI，BILAG 等；（3）緩解需區(qū)分有無(wú)治療，無(wú)治療的緩解是指除服用抗瘧藥之外無(wú)任何治療，有治療緩解患者可以使用抗瘧藥以及穩(wěn)定的低劑量的糖皮質(zhì)激素（如潑尼松≤5mg/d）、維持劑量的免疫抑制劑或生物制劑[8]。這3個(gè)原則為今后臨床緩解研究的規(guī)范奠定了基礎(chǔ)。

有關(guān)狼瘡低疾病活動(dòng)狀態(tài)（lupus low disease activity state，LLDAS）的研究較少，2015年亞太狼瘡協(xié)作組織發(fā)表了有關(guān)LLDAS和慢性器官損害的研究報(bào)道，其所定義的LLDAS的標(biāo)準(zhǔn)為：（1）SLEDAI-2K評(píng)分≤4分，無(wú)重要器官的活動(dòng)，無(wú)溶血性貧血或胃腸道活動(dòng)；（2）與之前的評(píng)估相比，無(wú)新發(fā)狼瘡活動(dòng)；（3）SELENA-SLEDAI醫(yī)生總體評(píng)估（PGA 0～3）≤1；（4）當(dāng)前潑尼松劑量≤7.5mg/d；（5）標(biāo)準(zhǔn)維持劑量的免疫抑制劑和生物制劑耐受良好[13]。隨訪研究揭示，持續(xù)處于LLDAS狀態(tài)的時(shí)間＞50%的SLE患者與＜50%的患者相比，其器官的損害明顯減少。因此，LLDAS可以作為臨床SLE達(dá)標(biāo)治療的次級(jí)或首先達(dá)到的目標(biāo)[14]。

3 面對(duì)SLE臨床緩解，我們的臨床實(shí)踐位置在哪兒？

從已有的大樣本長(zhǎng)期隨訪研究可以得出，SLE在病程上可以分為單發(fā)病程型、間斷發(fā)作型和慢性活動(dòng)型3型。Gómez-Puerta等[15]認(rèn)為除上述3型以外，還存在長(zhǎng)期臨床靜止型。SLE本身的個(gè)體差異決定了治療上的高度個(gè)體化。SLE經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)緩解治療后，激素劑量逐漸減量，SLE的治療達(dá)到初步目標(biāo)即臨床有激素緩解狀態(tài)后，主要的重點(diǎn)應(yīng)該轉(zhuǎn)到如何減少激素和免疫抑制劑的用量，以把藥物相關(guān)的器官損害降到最低。因長(zhǎng)期激素的使用與SLE患者慢性器官損害密切相關(guān)，所以減?；蛴米钚┝康募に刂委烻LE是目前研究的重點(diǎn)。根據(jù)已有的長(zhǎng)期臨床緩解的文獻(xiàn)可以得出，約10%～20%的SLE患者在達(dá)到臨床緩解或SACQ時(shí)，可以長(zhǎng)期停用激素，一般用羥基氯喹維持SLE的疾病緩解狀態(tài)[16]。

目前國(guó)內(nèi)在臨床緩解、低疾病活動(dòng)狀態(tài)方面的研究基本是空白，臨床上對(duì)處于臨床緩解的患者仍然使用較大劑量的激素維持治療，面對(duì)SACQ的患者，仍有很多醫(yī)師采取過(guò)激的積極治療方法，在治療理念方面仍需進(jìn)一步提高。