尼群地平的合成工藝研究

胡珊珊，謝志宇，李帥冰，朱超偉，龔召香，李公春

（許昌學院 化學化工學院 化學生物傳感與檢測重點實驗室，河南 許昌 461000）

尼群地平化學名為 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基 ）-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯，屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑，在臨床上廣泛應(yīng)用于心絞痛、心律失常等心腦血管疾病[1-2]。尼群地平是一種高效、長效、低毒的降壓藥，不影響心率，用于各型高血壓；尼群地平是國家基本藥物中的心血管系統(tǒng)用藥。尼群地平合成方法有較多的報道[3-13]，本文先將3-硝基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯進行Knoevenagel縮合得到2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸乙酯，然后與β-氨基巴豆酸甲酯進行Michael反應(yīng)，繼而發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合得到了尼群地平。本文探究不同因素對第二步反應(yīng)產(chǎn)物尼群地平產(chǎn)率的影響。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

主要儀器：FTIR-650傅里葉變換紅外光譜儀（天津市港東科技發(fā)展股份有限公司）；SZCL-2A型數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器（鞏義予華儀器有限責任公司）；SLRD-1型數(shù)字熔點測定儀 （南京桑力電子設(shè)備廠，溫度未校正）；SHZ-D（Ⅲ）循環(huán)水式真空泵（鞏義予華儀器有限責任公司）。

試劑：3-硝基苯甲醛；β-氨基巴豆酸甲酯；乙酰乙酸乙酯；無水乙醇；濃硫酸。

1.2 實驗步驟

1.2.1 2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸乙酯的合成

將8.5 mL乙酰乙酸乙酯加入25 mL三口燒瓶，在攪拌下冷卻至0℃，慢慢滴加1 mL濃硫酸，滴畢，分數(shù)次加入4.5 g 3-硝基苯甲醛，加畢，于低溫5℃～8℃（溫度不超過10℃）下攪拌反應(yīng) 10 min完全凝固。冷凍1 h，抽濾，水洗，乙醇重結(jié)晶，干燥得白色結(jié)晶3.8 g，產(chǎn)率為48%。

1.2.2 尼群地平的合成

在裝有攪拌器、回流冷凝管的100 mL圓底燒瓶中，依次加入15 mL無水乙醇、2.5 g 2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸乙酯、1.5 gβ-氨基巴豆酸甲酯，攪拌，加熱回流6 h。冷卻到50℃，減壓回收部分乙醇，冷凍過夜，抽濾，冰乙醇洗滌3次，得黃色固體。用無水乙醇重結(jié)晶，干燥得熒光黃色粉末產(chǎn)品2.82 g，產(chǎn)率為60%，熔點：157℃～158℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物紅外光譜分析

尼群地平在FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀上用KBr壓片法進行了紅外光譜測試，所得紅外光譜見圖1。

圖1 為尼群地平即 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基 ）-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯的紅外光譜圖。3316.91 cm-1歸屬為N-H鍵伸縮振動吸收峰；3095.15 cm-1歸屬為Ph-H鍵伸縮振動吸收峰；2990.32 cm-1、2945.64 cm-1分別歸屬為甲基和亞甲基C—H鍵伸縮振動吸收峰；1701.80 cm-1歸屬為酯羰基C=O的伸縮振動吸收峰；1649.19 cm-1歸屬為1，4-二氫吡啶環(huán)上C=C的伸縮振動吸收峰；1531.65 cm-1歸屬為硝基N=O的伸縮振動吸收峰；1433.51 cm-1歸屬為苯環(huán)骨架振動；1349.31 cm-1歸屬為C-N的伸縮振動吸收峰；1265.56 cm-1、1213.23 cm-1歸屬為 N-O 的伸 縮 振 動 吸 收 峰 ；1120.34 cm-1、1096.47 cm-1、1053.16cm-1歸屬為酯基C-O的伸縮振動吸收峰；782.63 cm-1、703.46 cm-1歸屬為間二取代苯環(huán)CH的彎曲振動。尼群地平的紅外光譜與標準圖譜一致[14]。

2.2 反應(yīng)物用量比例對產(chǎn)率的影響

在加熱回流時間為6 h的實驗條件下，通過改變2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸乙酯、無水乙醇和β-氨基巴豆酸甲酯的用量比例，研究反應(yīng)物用量比例對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表1。

表1 反應(yīng)物用量比例對產(chǎn)率的影響Table 1 Effect of dosage of reactants for synthesis of nitrendipine

實驗結(jié)果表明，在加熱回流時間不變的實驗條件下，通過改變各反應(yīng)物用量比例對產(chǎn)物產(chǎn)率影響不大。

2.3 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

在7.5 mL無水乙醇，1.25 g 2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸乙酯，0.75 gβ-氨基巴豆酸甲酯，回流加熱的實驗條件下，改變回流加熱時間，研究反應(yīng)時間對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響Table 2 Effect of reaction time for synthesis of nitrendipine

實驗結(jié)果表明，反應(yīng)時間對產(chǎn)物產(chǎn)率有所影響。隨著回流加熱時間的增加，尼群地平的產(chǎn)率逐漸下降。反應(yīng)時間若過短，會引起反應(yīng)不完全。綜合考慮可知回流加熱反應(yīng)3 h的實驗條件最佳。

2.4 β-氨基巴豆酸甲酯對產(chǎn)率的影響

在加料7.5 mL無水乙醇，1.25 g 2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸乙酯，回流加熱3 h的實驗條件下，改變β-氨基巴豆酸甲酯用量（即改變2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯的摩爾比），研究β-氨基巴豆酸甲酯用量對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。

表3 β-氨基巴豆酸甲酯用量對產(chǎn)率的影響Table 3 Effect of dosage of Methyl 3-aminocrotonate for synthesis of nitrendipine

實驗結(jié)果表明，β-氨基巴豆酸甲酯用量對產(chǎn)物產(chǎn)率有所影響。隨著β-氨基巴豆酸甲酯用量的增加，尼群地平的產(chǎn)率逐漸下降，可能是因為增加β-氨基巴豆酸甲酯用量會對尼群地平的生成有抑制作用。摩爾比為1∶1時，反應(yīng)結(jié)果最佳。

3 結(jié)論

采用尼群地平的二步法合成路線，2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸乙酯于低溫下反應(yīng)，既避免了高溫反應(yīng)所引起的副反應(yīng)又縮減了反應(yīng)時間，使反應(yīng)條件容易控制，便于操作。通過實驗探究可知，在合成尼群地平的第二步反應(yīng)中，反應(yīng)時間及反應(yīng)物摩爾比的改變對產(chǎn)物產(chǎn)率有著較大的影響。