提高尼群地平溶出度制備技術(shù)的研究進(jìn)展

王 星，陳再興，祝 妍，孟繁浩

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院中心實(shí)驗(yàn)室，遼寧沈陽(yáng)110122；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，遼寧沈陽(yáng)110122）

尼群地平（nitrendipine），化學(xué)名為2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氫－3，5－吡啶二甲酸甲乙酯［1］，是20世紀(jì)80年代德國(guó)拜耳公司開(kāi)發(fā)的第二代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑［2］，主要作用于外周血管，通過(guò)抑制血管平滑肌和心肌跨膜鈣離子內(nèi)流，使冠狀動(dòng)脈和腎小動(dòng)脈等全身血管擴(kuò)張，外周阻力下降，從而產(chǎn)生溫和、持久的降壓作用［3］。臨床用于治療高血壓，尤其是伴有冠心病的高血壓。尼群地平口服有明顯的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，臨床易產(chǎn)生首劑效應(yīng)。尼群地平難溶于水或其它介質(zhì)，溶出速率非常慢，生物利用度很低，正常人生物利用度僅為（29±1.7）%［4］。因此，提高尼群地平的溶出度對(duì)生物利用度及臨床療效具有重要意義［5］。如何提高尼群地平溶出度和生物利用度也成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

鑒于此，作者就近年來(lái)國(guó)內(nèi)對(duì)尼群地平制劑的制備及提高其溶出度和生物利用度的新技術(shù)進(jìn)行綜述，擬為尼群地平新制劑的研發(fā)提供幫助。

1 尼群地平凝膠骨架緩釋片的制備

宗莉等［6］以親水性高分子材料羥丙基甲基纖維素（HPMC）為主要緩釋材料、HPMC 和乙基纖維素（EC）為骨架材料、乳糖為致孔劑、微晶纖維素（MCC）為填充劑，研制成功了24h給藥1次的尼群地平凝膠骨架型緩釋片，并考察了釋放介質(zhì)pH 值、藥物粒徑、骨架材料用量、致孔劑用量、壓片壓力等對(duì)體外釋藥行為的影響。結(jié)果表明，藥物從骨架片中的釋放符合Higuchi動(dòng)力學(xué)過(guò)程，藥物粒徑和骨架材料用量對(duì)釋藥速率影響較大，釋放介質(zhì)pH 值、致孔劑用量和壓片壓力對(duì)釋藥速率影響較小。

吳琳等［7］制備了尼群地平－聚維酮（PVP）固體分散體，并將其與HPMC 制成親水凝膠骨架緩釋片，考察了PVP用量、HPMC 用量和釋放介質(zhì)等對(duì)體外釋藥行為的影響。結(jié)果表明，PVP用量、HPMC用量、釋放介質(zhì)對(duì)藥物釋放行為影響顯著，可通過(guò)調(diào)節(jié)處方用量比例獲得滿意的釋放效果，其體外釋藥過(guò)程符合零級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)方程。

2 尼群地平分散片的制備

杜利月等［8］制備了尼群地平分散片。制備工藝如下：分別將藥物、輔料粉碎，過(guò)100目篩。按處方量將藥物、乳糖、MCC、羧甲基淀粉鈉（CMS－Na）混勻后加入5% HPMC制軟材，過(guò)24目篩制粒，50 ℃干燥，過(guò)18目篩整粒，外加CMS－Na和硬脂酸鎂（0.8%），混勻，壓片。以HPMC 濃度、CMS－Na內(nèi)加量和CMSNa外加量為考察因素，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化尼群地平分散片的制備工藝，并進(jìn)行中試放大生產(chǎn)。制得的分散片崩解迅速，符合中國(guó)藥典（2005）要求。

3 尼群地平－β－環(huán)糊精包合物的制備

管清香等［4］采用飽和溶液法制備了尼群地平－β－環(huán)糊精包合物。以尼群地平利用率為考核指標(biāo)，以主－客分子物質(zhì)的量比、包合時(shí)間、包合溫度為考察因素，確定最佳制備工藝為：尼群地平與β－環(huán)糊精物質(zhì)的量比1∶2、包合時(shí)間4h、包合溫度50 ℃，尼群地平經(jīng)β－環(huán)糊精包合后，溶解度約為原料藥的10.5倍。

羅見(jiàn)春等［9］采用共研磨法，按尼群地平與羥丙基－β－環(huán)糊精的物質(zhì)的量比為1∶1制備了尼群地平羥丙基－β－環(huán)糊精包合物。經(jīng)計(jì)算，該包合物在水中的溶解度為2.03mg·mL－1，較尼群地平原料藥的溶解度提高了11.28倍。

王建華等［10］分別采用研磨法、飽和水溶液法、超聲波法制備尼群地平－β－環(huán)糊精包合物，并通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)確定最佳制備工藝，利用顯微觀察、X－射線衍射法、紫外分光光度法研究包合物性質(zhì)。結(jié)果表明，超聲波法制備的包合物收率最高，其最佳包合工藝為：超聲功率40 W、β－環(huán)糊精與尼群地平的物質(zhì)的量比2∶1、超聲溫度40 ℃、超聲時(shí)間70min，包合物的溶解度比尼群地平原料藥提高了10.5倍，光穩(wěn)定性提高3.7倍。

4 尼群地平固體分散體的制備

趙艷花等［11］以泊洛沙姆188為載體，用熔融法制備了不同比例的尼群地平－泊洛沙姆固體分散體，并測(cè)定了其水中溶解度和體外溶出度。制備工藝如下：按比例稱取尼群地平與泊洛沙姆188，先將泊洛沙姆188加熱熔融，再慢慢加入尼群地平，攪拌得到均勻的黃色透明液體，迅速冷卻，置于－20 ℃的冰箱過(guò)夜，冷凍固化后置于干燥器中，待脆化后取出，研磨成細(xì)粉，過(guò)80目篩。結(jié)果顯示，隨泊洛沙姆188所占比例的增大，尼群地平在水中的溶解度逐漸增大，固體分散體的體外溶出度明顯提高，在尼群地平與泊洛沙姆188比例為1∶4時(shí)達(dá)到最佳。

逄秀娟等［12］采用共沉淀法，分別以HPMCP 和PVP制備了2 種尼群地平固體分散體——固體分散體Ⅰ和固體分散體Ⅱ，并對(duì)其體外溶出度和穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，2種固體分散體的溶出度均顯著提高；2種固體分散體均以非晶狀態(tài)存在；固體分散體Ⅰ較穩(wěn)定，固體分散體Ⅱ老化現(xiàn)象嚴(yán)重。

韓鋼等［13］以聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）為載體，用溶劑法制備了尼群地平固體分散體，制成普通片和固體分散體片，分別測(cè)定溶出度，并與市售國(guó)產(chǎn)片相比。結(jié)果顯示，固體分散體片的體外溶出度最高，20 min的累積釋放率為73.2%，而普通片及市售國(guó)產(chǎn)片分別為22.5%和21.7%。冷光等［14］的研究結(jié)果也證明了尼群地平固體分散體的溶出度顯著高于市售普通片。

徐科［15］以PEG6000與表面活性劑泊洛沙姆為混合載體，采用噴霧冷凝法將尼群地平與混合載體加熱共熔，通過(guò)氣流式霧化噴嘴噴成霧滴，經(jīng)空氣冷凝制得尼群地平固體分散體，與物理混合相比，其溶出度明顯提高。

5 尼群地平口腔速崩片的研制

張玉龍等［16］用共研磨法制備研磨混合物，將研磨混合物與適當(dāng)輔料混合均勻后直接壓片，制得口腔速崩片。用HPLC法測(cè)定3條健康家犬分別口服尼群地平口腔速崩片（受試制劑）、市售普通片（參比制劑）后不同時(shí)間血漿中尼群地平的濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及相對(duì)生物利用度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼群地平口腔速崩片的相對(duì)生物利用度為138.5%，體內(nèi)吸收速率和體外溶出度均高于市售普通片。

6 尼群地平緩釋微丸的制備

江翊國(guó)等［17］采用擠出滾圓法制備尼群地平緩釋微丸，并進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)。該緩釋微丸的釋藥過(guò)程符合Higuchi平面擴(kuò)散方程、Baker－Lonsdale球形擴(kuò)散方程和Ritger－Peppas方程，釋藥機(jī)制以擴(kuò)散為主，釋藥速度主要由藥物的擴(kuò)散速率決定。

7 尼群地平緩釋微球的制備

楊明世等［18］以羥丙甲基纖維素酞酸酯為固體分散體載體，以丙烯酸樹脂Eudragit RS PO 和乙基纖維素為阻滯劑，采用球晶造粒技術(shù)與固體分散技術(shù)相結(jié)合的方法，制備了尼群地平緩釋微球。該方法一步完成了藥物與固體分散載體的共沉，并與阻滯劑結(jié)合成球。釋藥速度隨處方中固體分散體載體量的增加而加快，隨阻滯劑量的增加而減慢。將該緩釋微球制成緩釋膠囊［19］，用高效液相色譜法測(cè)定了6條健康家犬口服尼群地平緩釋膠囊（受試制劑）和國(guó)外普通片（參比制劑）后不同時(shí)間血漿中尼群地平的濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及相對(duì)生物利用度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼群地平緩釋膠囊與國(guó)外普通片相比，相對(duì)生物利用度相近，但在犬體內(nèi)具有更長(zhǎng)的作用時(shí)間。

8 尼群地平膠囊自乳化釋藥系統(tǒng)

紀(jì)海英等［2］以尼群地平在不同的油相和表面活性劑中的溶解度為考核指標(biāo)，篩選的尼群地平自乳化釋藥系統(tǒng)處方為：尼群地平、肉豆蔻酸異丙酯、Labrasol、Tween－80、十二烷基硫酸鈉，該處方所形成的微乳平均粒徑為11.1nm，在溶出介質(zhì)蒸餾水、0.1mol·L－1HCl、pH 值為6.8的磷酸鹽緩沖溶液中的溶出度無(wú)明顯差異，45min時(shí)的溶出度均在75%以上。

9 尼群地平小丸的制備

姜嫣嫣等［20］采用乳化溶劑擴(kuò)散法，分別以羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）和微粉硅膠為速釋載體、EC 和Eudragit RS PO 為阻滯劑制備了尼群地平的速釋和緩釋小丸。結(jié)果表明，當(dāng)速釋小丸中的尼群地平－HPMCP－微粉硅膠的比例達(dá)1∶2∶2以上時(shí)，溶出度迅速提高；緩釋小丸的最佳處方為：HPMCP 2g、微粉硅膠3.2g、Eudragit RS PO 0.8g、EC 0.6g。

10 尼群地平緩釋片的制備

幸良紅等［21］采用超微粉化增溶技術(shù)，將尼群地平用超微粉碎機(jī)制成粒徑為10μm 左右的超細(xì)粉，再將尼群地平超細(xì)粉、HPMC K4M、乳粉混合均勻，干法制粒，整粒后加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得尼群地平緩釋片，其體外釋放符合Higuchi動(dòng)力學(xué)過(guò)程，釋放度有很好的穩(wěn)定性，制備工藝穩(wěn)定。

11 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，關(guān)于提高難溶性藥物尼群地平的溶出度和生物利用度的研究很多，但并不是每種方法都能達(dá)到理想的效果。隨著醫(yī)藥科技和材料技術(shù)的不斷發(fā)展及新輔料、新基質(zhì)、新技術(shù)的不斷改進(jìn)，提高尼群地平溶出度的方法也將有新的進(jìn)展，有助于研制出降壓平穩(wěn)、給藥次數(shù)少、生物利用度高、不良反應(yīng)少的尼群地平制劑，可創(chuàng)造更好的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益。

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