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    鹽酸莫西沙星的合成及結(jié)構(gòu)解析

    2015-12-28 05:42:42沈小莉陳家潤
    化學(xué)與生物工程 2015年10期
    關(guān)鍵詞:喹啉羧基西沙

    沈小莉,陳家潤

    (1.廣州南沙龍沙有限公司,廣東廣州511455;2.廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心,廣東廣州510080)

    鹽酸莫西沙星(Ⅳ),化學(xué)名1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽,結(jié)構(gòu)式見圖1。

    圖1 鹽酸莫西沙星的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of moxifloxacin hydrochloride

    莫西沙星是第四代新型8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物,是具有快速性和濃度依賴性的抗生素[1]。目前在我國商品化的有莫西沙星片、膠囊及注射液[2]。莫西沙星不但保留喹諾酮類藥物對革蘭氏陰性菌的抗菌活性和抗菌譜,而且8-甲氧基團(tuán)增加了其對革蘭氏陽性菌的抗菌活性和抗菌譜,對非典型病原菌如肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌非常有效[3-4]。莫西沙星以其抗菌譜廣、抗菌能力強(qiáng)、體內(nèi)分布廣、體內(nèi)藥物濃度高、半衰期長、療效好、副作用小、與其它抗菌藥物無交叉耐藥性、幾乎無光敏反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)在臨床得到廣泛應(yīng)用[5],主要用于治療成人呼吸道感染,同時也可作為糖尿病患者、老年患者以及腎損傷患者的選擇性藥物[6]。其在呼吸道組織和分泌物中的濃度都明顯超過其在血液中的濃度[7]。

    鹽酸莫西沙星的合成方法已有不少文獻(xiàn)報道,但因操作較復(fù)雜[8-9]、需要手性拆分[10]及使用高沸點(diǎn)溶劑DMSO 或DMF等[10],而限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。近年來,直接以喹啉羧酸酯為原料與莫西沙星側(cè)鏈(Ⅲ)縮合得到莫西沙星的方法,因路線簡單、便于工業(yè)化生產(chǎn)而受到研究者的青睞[11-13]。

    作者在深入研究和細(xì)致比較文獻(xiàn)報道的工藝路線的基礎(chǔ)上,沿用以喹啉羧酸為原料的方案合成莫西沙星:先將喹啉羧酸乙酯(Ⅰ)與硼酸酯螯合得到中間體Ⅱ,以活化7位的氟原子,再與Ⅲ縮合,制得目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸莫西沙星(Ⅳ),并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析。合成路線如圖2所示。

    圖2 鹽酸莫西沙星的合成路線Fig.2 Synthetic route of moxifloxacin hydrochloride

    1 實(shí)驗(yàn)

    1.1 鹽酸莫西沙星的合成

    1.1.1 母核硼酸化物(Ⅱ)的合成

    于反應(yīng)瓶中加入醋酐(150g,1.47mol),70 ℃攪拌下,緩慢加入硼酸(30.0g,0.485mol),控制反應(yīng)溫度不超過90 ℃,加畢,保持溫度繼續(xù)攪拌2h,然后加入莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯(Ⅰ)(100g,0.309 mol),升溫至90 ℃反應(yīng)3h,冷卻至室溫后將反應(yīng)液加至冰水中,攪拌,抽濾,濾餅用大量水洗滌,自然干燥,得淡黃色固體母核硼酸化物(Ⅱ)124g,收率94.5%。

    1.1.2 鹽酸莫西沙星(Ⅳ)的合成

    于反應(yīng)瓶中加入母核硼酸化物(Ⅱ)(124g,0.293 mol)、莫西沙星側(cè)鏈(Ⅲ)(37g,0.293 mol)、三乙胺(35.6g,0.352mol)、乙腈(600mL),回流反應(yīng)1.5h,冷卻至室溫,滴加濃鹽酸調(diào)pH 值至1,0~5 ℃下攪拌1h,抽濾,濾餅用少量乙腈洗滌,自然干燥,得鹽酸莫西沙星粗品98g,收率96.4%。

    1.1.3 鹽酸莫西沙星的精制

    將鹽酸莫西沙星粗品98g 加入反應(yīng)瓶中,加1 000mL70%的乙醇,加熱回流并攪拌,待粗品完全溶解后,抽濾,濾液在0℃左右靜置析晶過夜,抽濾,濾餅用乙醇洗1次,在60℃下干燥12h,得產(chǎn)品96g,收率98.0%。用HPLC峰面積歸一化法測定鹽酸莫西沙星的純度為99.96%。

    1.2 鹽酸莫西沙星的結(jié)構(gòu)解析

    高分辨質(zhì)譜(HRMS)和二級高分辨質(zhì)譜用Agilent 1100系列SL離子阱質(zhì)譜儀測定,ESI電離條件;紫外光譜(UV)用日本島津UV2201型紫外光譜儀測定;紅外光譜(IR)用Bruker IFS-55型紅外光譜儀(依據(jù)中國藥典2010版二部附錄ⅣC 校正)測定,KBr壓片法;1HNMR、13CNMR、DEPT、H-H COSY、NOESY 和HSQC 譜用AV-600型核磁共振儀測定;X-射線粉末衍射圖譜(XRD)用日本理學(xué)(Rigaku)D/max 2500PC型X-射線衍射儀測定。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 高分辨質(zhì)譜(HRMS)

    在ESI 電離方式、陽離子監(jiān)測和電噴霧電壓550.0Vpp的條件下,準(zhǔn)分子離子峰m/z402.1822為莫西沙星的[M+H]+峰,由m/z402.1822擬合所得的元素組成為C21H25FN3O4,與莫西沙星的分子式C21H24FN3O4加1個H 相符。

    2.2 紫外光譜(UV)

    分別以蒸餾水、0.1 mol·L-1鹽酸和0.1 mol·L-1氫氧化鈉溶液為溶劑,精確稱量樣品,配成5.0μg·mL-1的溶液,進(jìn)行紫外檢測,掃描波長為200~400 nm,結(jié)果見表1。

    表1 鹽酸莫西沙星的紫外光譜數(shù)據(jù)Tab.1 UV Data of moxifloxacin hydrochloride

    由表1可知,在鹽酸莫西沙星的紫外光譜中,294 nm 處的最大吸收為苯環(huán)的E2吸收帶,由于苯環(huán)與羰基生色團(tuán)相連,又與烷氧基、胺基等助色團(tuán)相連,所以吸收波長增大、吸收強(qiáng)度增強(qiáng)。

    2.3 紅外光譜(IR)

    鹽酸莫西沙星的紅外光譜數(shù)據(jù)如下:3 427.3 cm-1處為羧基的O-H 伸縮振動峰;3 469.7cm-1處為仲胺結(jié)構(gòu)中的NH 伸縮振動峰;2 925.2cm-1處為亞甲基的C-H 伸縮振動峰;1 707.7cm-1處為3位羧基的C=O 伸縮振動峰;1 622.9cm-1處為喹啉酮母核4位羰基的C=O 伸縮振動峰,由于與3位羧基上的氫原子形成氫鍵,故吸收峰向低波數(shù)方向移動;1 514.6cm-1和1 454.8cm-1處為苯環(huán)的骨架振動吸收峰。表明,分子中含有羧基、NH、亞甲基、苯環(huán)、羰基等結(jié)構(gòu)片段,與鹽酸莫西沙星分子結(jié)構(gòu)相符。

    2.4 核磁共振譜

    2.4.1 核磁共振氫譜(1HNMR)

    鹽酸莫西沙星的1HNMR 譜圖中,δ15.15為羧基上的氫吸收峰;δ9.72 和δ8.81處的吸收峰均為寬單峰,分別為NH 和鹽酸的氫吸收峰;δ8.67和δ7.69處分別是芳香環(huán)上4位和9位氫原子的吸收峰,4位氫原子由于同時受到羧基和羰基影響,化學(xué)位移在較低場,9位氫原子受鄰位氟原子的影響,裂分為二重峰,偶合常數(shù)為14.2Hz;δ4.14為環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)片斷中的3位氫原子的吸收峰,受氮原子誘導(dǎo)效應(yīng)的影響,化學(xué)位移增大;δ1.19、δ1.11、δ1.02 和δ0.86 處的4 組吸收峰均為多重峰,對應(yīng)環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)片斷中1位和2位上的2個亞甲基;δ3.86和δ2.65處的吸收峰分別為19位和15位的稠合邊氫信號,19位氫原子受鄰位氮原子誘導(dǎo)效應(yīng)的影響,化學(xué)位移在較低場;δ4.07 和δ3.57處的吸收峰對應(yīng)20 位亞甲基;δ3.89 和δ3.75處的吸收峰對應(yīng)14位的亞甲基;δ3.19和δ2.92處的吸收峰對應(yīng)18 位亞甲基;δ1.76 處的多重峰,積分面積為4,為16位和17位上2個亞甲基的重合峰;δ3.59處的單峰,積分面積為3,對應(yīng)21位的甲氧基。樣品的1HNMR 數(shù)據(jù)與鹽酸莫西沙星的結(jié)構(gòu)相符。

    2.4.2 核磁共振碳譜(13CNMR)

    在鹽酸莫西沙星的13CNMR 譜圖中共有21組吸收峰(其中10 位碳原子受氟原子的偶合,裂分為δ153.7和δ152.1的雙峰,偶合常數(shù)為248.6 Hz),對應(yīng)21個碳原子。在低場區(qū),δ176.5、δ166.3分別為6位和7位的羰基碳原子信號;δ140.8、δ137.1、δ135.0、δ117.7、δ106.9為5 個季碳信號,分別歸屬為12 位、11位、13位、8位和5位;δ150.9和δ107.1為2個叔碳信號,分別歸屬為4 位和9 位碳原子。在高場區(qū),δ62.3 為21 位甲氧基碳的吸收峰;δ55.0、δ54.6、δ52.2、δ42.0、δ41.1 為5 個與氮原子相連的碳信號,分別歸屬為20位、19位、14位、18位和3位;最高場的5 個吸收峰δ34.6、δ20.9、δ18.0、δ10.1、δ8.8 則分別歸屬為15 位、16 位、17 位、1 位和2 位。樣品的13CNMR數(shù)據(jù)與鹽酸莫西沙星的結(jié)構(gòu)相符。

    2.4.3 DEPT 譜

    鹽酸莫西沙星的DEPT(135°)譜中有13 組吸收峰,其中7組負(fù)吸收峰對應(yīng)7個仲碳,6組正吸收峰對應(yīng)1個伯碳和5個叔碳,另外有8組13CNMR 譜中的吸收峰在DEPT 譜中消失,對應(yīng)8 個季碳。樣品的DEPT 譜信息與鹽酸莫西沙星的結(jié)構(gòu)相符。

    2.4.4 H-H COSY 譜(圖3)

    圖3 鹽酸莫西沙星的H-H COSY譜Fig.3 H-H COSY Spectrum of moxifloxacin hydrochloride

    在H-H COSY 譜圖中,H-3分別與H-1、H-2耦合,對應(yīng)環(huán)丙烷結(jié)構(gòu);H-19和H-20耦合,H-14和H-15耦合,H-18分別與H-16、H-17耦合,H-15分別與H-16、H-17耦合,對應(yīng)11位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)。

    2.4.5 NOESY 譜(圖4)

    圖4 鹽酸莫西沙星的NOESY譜Fig.4 NOESY Spectrum of moxifloxacin hydrochloride

    在NOESY 譜圖中,δ2.65與δ3.86之間有NOE效應(yīng),說明8 位氫原子和13 位氫原子的空間距離較近,應(yīng)位于環(huán)的同一側(cè),為順式異構(gòu)體,這與鹽酸莫西沙星的空間結(jié)構(gòu)相符。

    2.4.6 HSQC譜(圖5)

    圖5 鹽酸莫西沙星的HSQC譜Fig.5 HSQC Spectrum of moxifloxacin hydrochloride

    在HSQC譜圖中,1、2位亞甲基和3位次甲基對應(yīng)環(huán)丙烷結(jié)構(gòu),4、9位次甲基和21位甲基對應(yīng)喹啉酮母核,14、16、17、18、20位上的亞甲基對應(yīng)吡咯并[3,4-b]吡啶側(cè)鏈。

    鹽酸莫西沙星的1HNMR、13CNMR、DEPT、HSQC、H-H COSY 具體數(shù)據(jù)如表2所示。

    2.5 二級高分辨質(zhì)譜

    莫西沙星的電離路徑如圖6所示。

    在ESI電離方式、陽離子監(jiān)測、電噴霧電壓800.0 Vpp的條件下測定鹽酸莫西沙星的二級高分辨質(zhì)譜,結(jié)果見圖7。

    表2 鹽酸莫西沙星的1 HNMR、13CNMR、DEPT、HSQC、H-H COSY數(shù)據(jù)Tab.2 1 HNMR,13CNMR,DEPT,HSQC and H-H COSY data of moxifloxacin hydrochloride

    圖6 莫西沙星的電離路徑Fig.6 Ionization pathways of moxifloxacin

    圖7 鹽酸莫西沙星的二級高分辨質(zhì)譜Fig.7 Two-stage HRMS spectrum of moxifloxacin hydrochloride

    2.6 X-射線粉末衍射(XRD)

    測試條件:Cuκa輻射,管電壓50kV,管電流300 mA,石墨單色器衍射束單色化。XRD 數(shù)據(jù)見表3。

    3 結(jié)論

    以莫西沙星母核為起始原料,經(jīng)硼酸酯活化、烴化、酸解三步反應(yīng)合成鹽酸莫西沙星。HRMS分析得到化合物的分子式C21H24FN3O4,與質(zhì)譜數(shù)據(jù)相吻合,IR 譜、1HNMR 譜和13CNMR 譜表明化合物中存在羧基結(jié)構(gòu)片段、環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)和7號側(cè)鏈結(jié)構(gòu);UV 譜、IR譜、1HNMR 譜、13CNMR譜及HRMS譜表明化合物中存在喹啉酮母核結(jié)構(gòu);NOESY 譜說明化合物為順式異構(gòu)體。最終確證化合物結(jié)構(gòu)為1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽(鹽酸莫西沙星)。該方法路線較短、操作簡單,對鹽酸莫西沙星的質(zhì)量控制具有重要的參考價值。

    表3 鹽酸莫西沙星的XRD數(shù)據(jù)Tab.3 XRD Data of moxifloxacin hydrochloride

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