疏血通等10種中藥注射劑與不同溶媒配伍的穩(wěn)定性

唐 樑，馮哲璽，張登宇，黃玉宇

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)蘇州附屬醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009;2.蘇州市藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究中心，江蘇 蘇州 215104)

通過(guò)對(duì)呂長(zhǎng)淮等[1]，曾聰彥等[2]和柳紅霞等[3]的文獻(xiàn)分析以及對(duì)我院中藥注射劑使用情況的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑的不合理使用問(wèn)題在臨床普遍存在，如：劑量的選擇、溶媒的選擇及與其他藥物的配伍問(wèn)題等，其中又以溶媒選擇不當(dāng)最為突出。以2017年1—12月我院靜脈用藥調(diào)配中心醫(yī)囑審核記錄為例，發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑共計(jì)303條，其中溶媒選擇不當(dāng)有121條，占40%。一般認(rèn)為：注射液中所含直徑1～50 μm的不溶性微粒超限是引發(fā)不良反應(yīng)的重要微觀物質(zhì)基礎(chǔ)，過(guò)多的微?？墒咕植垦h(huán)發(fā)生障礙，引起血栓、組織缺氧、靜脈炎、水腫、過(guò)敏和熱原樣反應(yīng)[1]。研究表明：中藥注射劑與溶媒配伍不當(dāng)，可使不溶性微粒明顯增加,如：黃芪注射液與葡萄糖注射液配伍后微粒數(shù)明顯增多，比與NaCl注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍后的微粒數(shù)高出許多[2]。除產(chǎn)生不溶性微粒外，配伍后的pH變化對(duì)人體也有影響，正常人體血液pH為7.35～7.45，注入人體的藥液pH要與人體血液pH相近，一般應(yīng)控制在4～9范圍內(nèi)，否則會(huì)出現(xiàn)疼痛或組織壞死等不良反應(yīng)[3-4]。

本文通過(guò)檢測(cè)中藥注射劑與常用溶媒配伍后不溶性微粒數(shù)及其他相關(guān)理化性質(zhì)的變化，考察其配伍穩(wěn)定性，以期為臨床制定中藥注射劑的溶媒優(yōu)選和配制有效期方案提供有效的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器

GWJ-6型智能微粒檢測(cè)儀,天津市天大天發(fā)科技有限公司；PHS-3E型pH計(jì),上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司；SA-1800-1型水平層流潔凈工作臺(tái),上海上凈凈化設(shè)備有限公司。

1.2 試劑

疏血通注射液(批號(hào)：16112624)，牡丹江友搏藥業(yè)有限責(zé)任公司；燈盞細(xì)辛注射液(批號(hào)：20170849)，云南生物谷藥業(yè)股份有限公司；參附注射液(批號(hào)：17110501006)，雅安華潤(rùn)三九藥業(yè)有限公司；丹紅注射液(批號(hào)：17101005)，山東丹紅制藥有限公司；熱毒寧注射液(批號(hào)：171242)，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司；華蟾素注射液(批號(hào)：170803-2)，安徽華潤(rùn)金蟾藥業(yè)股份有限公司；生脈注射液(批號(hào)：17042101)，江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；醒腦靜注射液(批號(hào)：170914)，無(wú)錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司；復(fù)方苦參注射液(批號(hào)：20170327)，山西振東制藥股份有限公司；艾迪注射液(批號(hào)：20171007),貴州益佰制藥股份有限公司；質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液(批號(hào)：S1801156)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液(批號(hào)：S1801137)、質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液(批號(hào)：S1802056)、質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液(批號(hào)：S1801153)、上海百特醫(yī)療用品有限公司；果糖注射液(批號(hào)：1712163)，江蘇正大豐海制藥有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

實(shí)驗(yàn)條件：在室溫(23±3)℃，相對(duì)濕度50%的100級(jí)潔凈環(huán)境下，使用一次性無(wú)菌注射器。檢查供試注射劑有效期是否合格、包裝是否完好、外觀性狀有無(wú)異常。

1.3.1 配制輸液

取疏血通等10種中藥注射劑按說(shuō)明書(shū)用量和一定配制比例,分別加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9% NaCl注射液等5種溶媒注射液。

1.3.2 外觀性狀變化

肉眼觀察配制0、1、2、4及8 h的輸液外觀性狀(顏色、澄明度)的變化。

1.3.3 pH的測(cè)定方法

按文獻(xiàn)[5]的方法，測(cè)定輸液放置0、1、2、4及8 h的pH，各組平行測(cè)2次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)小于5.0%，則表明pH未發(fā)生明顯變化[6]。

1.3.4 不溶性微粒的測(cè)定方法

按文獻(xiàn)[5]的方法，每次取50 mL于燒杯中，再使用微粒檢測(cè)儀“藥典通道”進(jìn)行測(cè)定。

2 結(jié)果與討論

2.1 外觀性狀觀察

以上10種中藥注射劑與5種溶媒配伍后8 h內(nèi)，若發(fā)現(xiàn)輸液顏色及澄明度無(wú)明顯變化，則表明各品種注射液與不同溶媒配伍后的性狀無(wú)差異。

2.2 pH的測(cè)定

10種中藥注射劑與質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液(NS)、質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液(5% GS)、質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液(10% GS)、質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液(5% GNS)、果糖注射液5種溶媒配伍8 h內(nèi)pH值變化均在正常范圍內(nèi)，限于篇幅，表1僅顯示不同時(shí)間點(diǎn)的pH均值。

表1 10種中藥注射劑與5種溶媒配置后不同時(shí)間的pH平均值

注：表1中的溶媒百分?jǐn)?shù)均為質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

由表1可知：除疏血通與果糖注射液、艾迪與質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液配伍后各時(shí)間點(diǎn)的pH均值變化幅度相對(duì)較大外，其余配伍結(jié)果pH均值均較為穩(wěn)定。10種中藥注射液與5種溶媒配伍后8 h內(nèi)的pH均值均在4～9之間，其中醒腦靜與質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液配伍后酸性相對(duì)較強(qiáng)(3.9左右)；復(fù)方苦參與質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液及果糖注射液配伍后偏堿性(7.2左右)。說(shuō)明所有輸液均能適應(yīng)人體血液酸堿度的環(huán)境。

2.3 不溶性微粒的測(cè)定

2.3.1 供試藥品的不溶性微粒檢測(cè)

按文獻(xiàn)[5]的方法，除標(biāo)示裝量為100或100 mL以上的靜脈用注射液以及另有規(guī)定外，1 mL中含10及10 μm以上的微粒數(shù)不得超過(guò)25粒，含25及25 μm以上微粒數(shù)不得超過(guò)3粒。分別取5種空白溶媒，測(cè)得微粒數(shù)均符合中國(guó)藥典規(guī)定。

按文獻(xiàn)[5]的方法，除標(biāo)示裝量為100 mL以下的靜脈用注射液以及另有規(guī)定以外，每個(gè)供試品容器(份)中含10及10 μm以上的微粒數(shù)不得超過(guò)6 000粒，含25 及25 μm以上微粒數(shù)不得超過(guò)600粒。測(cè)得10種中藥注射劑微粒數(shù)符合藥典規(guī)定。

2.3.2 配伍后的不溶性微粒檢測(cè)

上述中藥注射劑與不同溶媒配伍后，在各時(shí)間點(diǎn)測(cè)定溶液中含25和25 μm以上,10和10 μm以上微粒數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表2。

續(xù)表2藥品名稱溶媒名稱配伍后放置不同時(shí)間的不溶性微粒數(shù)/(?！L-1)0 h1 h2 h4 h8 h燈盞細(xì)辛NS5%GS10%GS5%GNS果糖98.8±6.186.4±7.854.7±1.976.8±9.380.2±6.72.2±0.73.8±1.61.4±0.62.5±0.83.5±2.2387.5±31.096.2±7.0138.4±10.3141.5±11.2206.6±11.411.4±0.43.6±0.75.8±1.24.7±1.47.5±0.762.6±9.570.7±2.558.5±4.079.2±1.7140.2±5.45.7±2.75.8±1.83.6±0.76.2±0.47.7±0.888.7±7.2126.1±4.4137.7±4.2131.6±6.2204.2±9.91.8±0.32.7±0.94.2±1.93.8±1.65.8±0.677.5±5.833.7±4.838.2±2.564.8±4.383.1±9.34.3±1.61.6±1.02.0±0.92.7±1.55.5±2.6醒腦靜NS5%GS10%GS5%GNS果糖127.4±8.3110.6±7.992.6±10.8132.2±12.3228.2±22.98.4±5.94.0±0.94.5±3.13.4±0.94.9±1.8263.4±7.3195.1±6.9202.1±15.9301.0±8.3322.8±196.06.0±1.04.9±1.74.7±0.612.0±2.122.4±18.083.6±10.862.9±6.385.6±2.8121.3±6.7146.9±9.86.8±6.12.6±1.84.0±2.04.7±2.06.1±2.089.0±32.183.2±10.976.0±6.984.1±8.4125.1±4.63.2±1.72.8±0.91.8±0.43.0±1.43.6±0.690.4±3.178.3±3.698.3±4.1128.6±5.5155.2±5.93.2±0.83.7±1.13.5±0.92.8±0.97.6±1.0復(fù)方苦參NS5%GS10%GS5%GNS果糖65.8±4.653.2±4.548.4±4.667.1±3.885.2±5.71.7±0.71.7±0.82.1±0.62.5±0.52.4±0.3103.2±12.897.4±6.0116.0±9.6131.0±9.3136.6±4.89.0±12.41.2±0.41.5±0.62.7±0.52.2±0.7143.2±9.5130.6±5.3154.7±2.9111.8±4.3154.5±9.82.9±3.01.8±0.53.4±1.02.0±0.54.7±1.660.1±4.149.5±3.282.8±4.390.5±4.6117.7±2.73.1±3.80.9±0.72.5±0.83.5±0.85.4±0.564.0±2.682.2±4.075.9±3.596.8±5.982.2±7.02.9±1.12.0±0.72.8±0.72.9±0.93.6±1.2生脈NS5%GS10%GS5%GNS果糖80.0±10.774.6±4.778.2±4.977.8±4.4107.6±10.55.6±6.32.9±0.52.4±0.31.9±0.53.2±0.6117.7±11.160.1±3.052.3±4.3107.3±10.7108.5±9.110.2±8.11.8±0.82.6±1.55.3±3.55.3±3.151.4±4.451.8±4.741.2±3.958.3±6.962.7±7.02.2±2.22.5±2.01.4±1.13.7±2.22.7±0.5113.9±39.372.9±2.272.0±7.083.9±10.699.1±6.015.6±21.82.3±1.51.7±0.62.9±0.63.0±1.1151.2±8.576.4±2.585.9±3.8127.8±9.1177.7±11.47.0±1.93.6±2.84.7±0.98.6±4.87.8±1.5艾迪NS5%GS10%GS5%GNS果糖130.2±2.474.7±1.027.8±3.786.1±4.568.6±2.20.5±0.30.1±0.20.0±0.00.3±0.30.2±0.2207.9±5.574.7±1.0151.7±16.3142.0±2.2182.3±7.72.9±0.80.1±0.20.9±0.21.2±0.30.5±0.4239.2±5.812.7±1.581.5±6.83.9±0.4113.4±5.22.8±1.10.2±0.40.2±0.40.0±0.00.4±0.661.8±5.333.6±3.416.9±2.919.8±2.616.7±1.20.6±0.80.2±0.20.1±0.10.0±0.10.1±0.2138.1±6.878.2±1.0105.4±4.1116.3±1.268.7±2.66.0±0.53.0±1.54.0±0.84.7±7.13.0±0.8

注：表2中的溶媒百分?jǐn)?shù)均為質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

由表2可知，不溶性微粒的變化呈現(xiàn)出以下特點(diǎn)：

1)疏血通與果糖注射液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍，產(chǎn)生不溶性微粒偏多；與質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%或質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液配伍后不宜長(zhǎng)時(shí)間放置。

2)參附與果糖注射液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍，產(chǎn)生不溶性微粒偏多；與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%或質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液配伍后不宜長(zhǎng)時(shí)間放置。

3)丹紅與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍，不溶性微粒數(shù)相對(duì)較少。

4)熱毒寧與果糖注射液配伍，產(chǎn)生不溶性微粒偏多。

5)華蟾素與質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液配伍，產(chǎn)生不溶性微粒偏多。

6)燈盞細(xì)辛與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍，產(chǎn)生不溶性微粒偏多。

7)醒腦靜與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液配伍，產(chǎn)生不溶性微粒偏多。

8)復(fù)方苦參與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%或質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液配伍，產(chǎn)生不溶性微粒偏多。

9)生脈與5種溶媒配伍后，產(chǎn)生不溶性微粒均較少。

10)艾迪與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%或10%葡萄糖注射液配伍,產(chǎn)生不溶性微粒偏多,但與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍后產(chǎn)生不溶性微粒較少。

表3 10種中藥注射劑推薦溶媒及貯存時(shí)間

注：保持穩(wěn)定的貯存時(shí)間包括靜置時(shí)間與滴注時(shí)間；表3中的溶媒百分?jǐn)?shù)均為質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，擬定疏血通等10種中藥注射劑的推薦溶媒及配置后在室溫下的貯存時(shí)間。

3 結(jié)論

3.1 推薦溶媒與說(shuō)明書(shū)標(biāo)注內(nèi)容的差異考察結(jié)果

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，部分品種中藥注射劑的溶媒選擇范圍可不限于說(shuō)明書(shū)標(biāo)注選項(xiàng)。如：復(fù)方苦參、燈盞細(xì)辛，除了已標(biāo)注的質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液之外，亦可與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液或果糖注射液配伍，燈盞細(xì)辛還可與質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液配伍。熱毒寧、疏血通除了已標(biāo)注的質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液和質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液之外，熱毒寧還可與質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍，疏血通還可與質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液配伍。

另有部分品種說(shuō)明書(shū)推薦的溶媒并非最佳。如：醒腦靜說(shuō)明書(shū)標(biāo)注溶媒為質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本品與此2種溶媒配伍后微粒數(shù)高于另3種溶媒。丹紅說(shuō)明書(shū)標(biāo)注溶媒為質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖注射液(糖尿病患者可使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液)，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示本品與質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍更為合適。

3.2 pH的測(cè)定結(jié)果

除疏血通與果糖注射液、艾迪與質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9% NaCl注射液配伍后的pH穩(wěn)定性較差外，其他配伍結(jié)果pH均較穩(wěn)定。配制8 h內(nèi)藥品的pH變化均在正常范圍內(nèi)，但生脈、熱毒寧、復(fù)方苦參、丹紅在4～8 h出現(xiàn)波動(dòng)，提示這幾種注射劑配置4 h后可能發(fā)生成分改變。

醒腦靜與質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%葡萄糖注射液配伍后的pH最低(3.90)，原因可能是主要成分人工麝香與冰片同高濃度葡萄糖配伍后，短時(shí)間內(nèi)pH發(fā)生降低，但隨著時(shí)間推移趨于平穩(wěn)。

復(fù)方苦參的pH出現(xiàn)最大值(7.26)，原因可能是復(fù)方苦參注射液主要成分為生物堿，原液pH范圍為7.5～8.5[7]，提示本品不宜與酸性或偏酸性的溶媒配伍使用，以免發(fā)生中和反應(yīng)影響藥效。

3.3 質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液作為溶媒的考察結(jié)果

所涉注射劑說(shuō)明書(shū)中均未標(biāo)注可以使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液?，F(xiàn)有文獻(xiàn)資料暫缺此項(xiàng)研究，而質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液在臨床應(yīng)用中多用于補(bǔ)充熱能和體液，而較少作為藥物溶媒。

但本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：丹紅、熱毒寧、燈盞細(xì)辛、復(fù)方苦參、華蟾素、醒腦靜和生脈等多種中藥注射劑與該溶媒配伍后，不溶性微粒數(shù)均少于與其他溶媒配伍的結(jié)果。作為葡萄糖與生理鹽水復(fù)合溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖氯化鈉注射液，在與部分藥物配伍時(shí)是否比單用葡萄糖或生理鹽水更穩(wěn)定，此問(wèn)題值得考慮。而本品或許可用作一種優(yōu)良的藥物溶媒。

3.4 果糖作為溶媒的考察結(jié)果

所涉注射劑說(shuō)明書(shū)中均未標(biāo)注可以使用果糖注射液。而根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果推薦華蟾素、燈盞細(xì)辛、醒腦靜、復(fù)方苦參和生脈注射液使用該溶媒。果糖是葡萄糖的同分異構(gòu)體，在代謝中直接經(jīng)果糖激酶催化生成6-磷酸果糖，而果糖激酶的活性不依賴于胰島素調(diào)節(jié)，適合糖尿病患者以及不適宜使用葡萄糖時(shí)需要補(bǔ)充水分或能量的患者[8-10]。但現(xiàn)有文獻(xiàn)資料對(duì)于中藥注射劑與果糖配伍應(yīng)用的研究較少，尚無(wú)可靠配伍資料；查閱果糖生產(chǎn)企業(yè)提供的配伍手冊(cè)，除燈盞細(xì)辛標(biāo)注不宜配伍外，亦無(wú)更多參考信息。對(duì)果糖注射液作為中藥注射劑溶媒的研究，或許可提供有益的參考，能擴(kuò)大其使用范圍。

國(guó)內(nèi)對(duì)靜脈注射劑的研究主要集中于藥品的研發(fā)生產(chǎn)、質(zhì)量控制和臨床研究領(lǐng)域。靜脈輸液從調(diào)配到輸注之間存在一定的時(shí)間間隔，輸液質(zhì)量的穩(wěn)定性與臨床藥效的關(guān)系密切，而這方面的研究資料目前還不足。

以不溶性微粒數(shù)、酸堿度等為考察指標(biāo)，探討中藥注射劑與溶媒配伍后的穩(wěn)定性，得出的結(jié)果具有一定參考價(jià)值。特別是對(duì)葡萄糖氯化鈉注射液、果糖注射液作為適宜的溶媒使用，提出臨床上新的觀點(diǎn)和建議，可為相關(guān)制藥企業(yè)制定或修訂說(shuō)明書(shū)提供參考。