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    Bcl-XL蛋白拮抗劑分子設計的研究進展

    2018-12-04 08:15:02易享炎何天同張婉玲付豪亮汪麗澤楊雅瓊
    生物加工過程 2018年6期
    關鍵詞:噻唑拮抗劑酰胺

    易享炎,何天同,曹 臻,張婉玲,付豪亮,汪麗澤,于 楊,黃 和,楊雅瓊,黃 菲

    (南京工業(yè)大學 藥學院,江蘇 南京 211800)

    程序性的細胞死亡(細胞凋亡)在多細胞組織中具有重要的生物學功能,對于維持細胞存活與死亡之間的平衡至關重要。該平衡一旦被打破,將會出現(xiàn)嚴重的病理癥狀。目前研究發(fā)現(xiàn):細胞過度凋亡與神經退行性疾病等相關,譬如阿爾茨海默病[1],凋亡受到抑制則會使存在DNA缺陷的細胞繼續(xù)生長,導致腫瘤等疾病的發(fā)生。

    細胞凋亡發(fā)生的生物學基礎是蛋白質-蛋白質相互作用(protein-protein interactions,PPIs)[2],許多的生命活動都是依靠蛋白質間的相互結合或解離實現(xiàn)的[3]。B細胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)[4]家族蛋白便是通過蛋白質-蛋白質相互作用產生效應的一類蛋白。Bcl-2家族蛋白是細胞級聯(lián)凋亡路徑上關鍵的效應因子,根據(jù)蛋白的具體功能,可分成促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白和BH3-only蛋白3類[5-6](表1)。其中,BH3-only蛋白又被分為活化劑和敏化劑,活化劑可以直接激活促凋亡因子Bax、Bak[7-8],而敏化劑不能直接激活Bax、Bak,但可以抑制Bcl-2的抗凋亡功能。

    表1 Bcl-2家族蛋白成員分類

    通常情況下,抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白之間的平衡是細胞能否啟動應激凋亡的主要因素??沟蛲龅鞍淄ㄟ^BH1、BH2和BH3結構域(圖1)形成一個較長的疏水性溝槽來結合活化劑BH3-only蛋白上的BH3結構域,導致Bim和Bid無法激活Bax/Bak,阻止Bax/Bak寡聚化,并抑制Bax/Bak孔道的形成,繼而不能觸發(fā)細胞中線粒體外膜的透化(mitochondrial outer membrane permeabilization,MOMP)[9],也不能發(fā)揮有效的促凋亡活性;當受到外界凋亡信號刺激時,敏化劑BH3-only蛋白通過與抗凋亡蛋白結合,從而置換出活化劑BH3-only蛋白質,間接誘導Bax/Bak寡聚化,從而開啟細胞凋亡程序[10-12](圖1)。

    圖1 Bcl-2家族蛋白誘導細胞凋亡機制[6]Fig.1 Mechanism of apoptosis induced by Bcl-2 family proteins[6]

    在Bcl-2家族蛋白中,BH3結構域通常是促凋亡蛋白與BH3-only蛋白形成二聚體的必需結構。實際上,上述抗凋亡作用可以通過敏化劑Bad或BH3結構域的肽模擬物來抵消,開啟細胞凋亡程序。同時,研究發(fā)現(xiàn)Bcl-XL、Bcl-2蛋白的過度表達是腫瘤發(fā)生及產生耐藥性的重要原因[13]。

    因此,設計出與Bcl-XL蛋白上的疏水溝槽有較高親和力以及選擇性的活性小分子已成為目前癌癥治療的熱點研究方向之一。圖2展示的是一種Bcl-2拮抗劑促凋亡的作用機制。

    圖2 Bcl-2拮抗劑SV30促細胞凋亡作用機制[14]Fig.2 The pro-apoptotic mechanism of Bcl-2 antagonist SV30[14]

    使用脂質體納米膠囊[14]對藥物分子進行負載,將[2-氨基-6-溴-4-丙二酸二乙酯] -4H-色烯-3-羧酸甲酯SV30[15-16]運載到線粒體內膜后釋放。該分子可以競爭性結合到Bcl-2蛋白上的疏水溝槽,從而阻斷Bcl-2蛋白與Bax之間的聯(lián)系,敏化癌細胞,開啟細胞凋亡。

    對目前現(xiàn)有的天然或人工修飾的抗腫瘤藥物分子的結構進行分析,可以發(fā)現(xiàn):具有苯甲酰基、氨基硫脲、硫代氨基甲酸酯、三氟甲基、二氟甲基、噻唑烷酮、苯并吡喃、三聯(lián)苯和吡咯環(huán)等基團的化合物對誘導細胞凋亡具有一定的活性[14-16]。但對于復合結構的基團或骨架的研究,譬如本文中介紹的苯甲酰脲、磺酰胺和苯并噻唑這3類新型的Bcl-XL蛋白拮抗劑分子骨架,在國內的相關研究較少。筆者對上述Bcl-XL蛋白拮抗劑的發(fā)現(xiàn)歷程、結構修飾以及活性測試3方面內容進行綜述,并在此基礎上對各類化合物對Bcl-XL蛋白的活性、選擇性進行了相關評述。

    1 具有苯甲酰脲骨架的Bcl-XL拮抗劑

    2014年,Brady等[17]使用全新藥物設計方法,將BH3結構域的疏水溝槽作為靶點[18-19],利用計算機輔助設計構建出以苯甲酰脲為骨架的BH3肽模擬物[20-21]。通過對該類化合物與Bcl-XL蛋白構效關系的研究以及X線單晶衍射實驗的測定,揭示出一種新穎的締合模型。

    圖3(a)為Brady等[17]選擇苯甲酰脲作為基本骨架的構型。一方面由于該核心可以通過引入側鏈基團向3個方向延伸,從而能夠投射到沿著3個關鍵疏水氨基酸的側鏈上,通過疏水作用力締合。

    另一方面,N—H會與羰基O形成穩(wěn)定的分子內氫鍵作用,使該分子成為一個封閉構象核心,即使是在強極性和質子溶劑中也可以保持穩(wěn)定,并且該氫鍵可以有效誘導順式酰胺以及大環(huán)內酯的形成。圖3(b)為P2、P3和P4疏水口袋,其對應的氨基酸分別是Leu151、Met154和Phe158[17]。

    圖3 苯甲酰脲骨架(a)和P2、P3和P4 3個疏水口袋(b)Fig.3 The skeleton of benzoyl urea (a) and P2,P3,P4 hydrophobic pockets (b)

    根據(jù)3個疏水氨基酸殘基的結構,Brady等[17]首先在苯甲酰環(huán)的間位引入芳基,將芳環(huán)投影到P4口袋中苯丙氨酸的殘基上。由于結合在P3口袋中疏水性氨基酸殘基是可變的,因此,在苯甲酰胺氮原子上取代了簡單的烷基鏈。最后,為了模擬位于P2疏水口袋中異丙基的殘基,在酰胺末端的碳上引入商業(yè)可購的S-芐基半胱氨酸。值得一提的是,羧酸基團在締合過程中對靜電相互作用是增加了疏水分子中極性成分的表面積(polar surface area,PSA)[17],使得該分子具有親水性和親脂性兩重性(圖4)。

    圖4 BH3結構域模擬肽化合物1Fig.4 The peptide mimetic of BH3 domain compound 1

    使用鄰近發(fā)光分析法(luminescence proximity assay,LPA)[22-23]評估化合物1與Bcl-XL蛋白之間的相互作用,發(fā)現(xiàn)化合物1對Bcl-XL蛋白的親和性是相對較弱的,半抑制濃度值(IC50值)(指針對于Bcl-XL蛋白的半數(shù)抑制濃度)為128 μmol/L。因此,Brady等[17]依次對P2、P3和P4方向上的取代基進行篩選,發(fā)現(xiàn)P3方向的取代基可以分為芳基和烷基2類,芳基的IC50值均大于150 μmol/L,說明在該方向是芳基取代無活性;烷基取代基中嘗試了正丙基、正丁基、異丙基和異丁基,發(fā)現(xiàn)只有當P3方向上氮上的氫原子被正丙基取代時2a,IC50值最低為109 μmol/L。

    在保持P3方向氮原子上正丙基取代結構的同時,Brady等[17]還研究了P2方向上分子末端氨基酸部分的構效關系。一方面,亮氨酸衍生物2b基本上是沒有活性的,表明芳環(huán)可能對該分子親和力提升的貢獻比較大;苯丙氨酸2c和酪氨酸2d衍生物也是沒有活性的,說明末端芳環(huán)和酰胺羰基碳原子的間隔過近不利于親和力的維持。另一方面,去除羧基基團2e會完全失去活性,當對羧基進行衍生化得到酯2f或酰胺2g時,都會導致活性降低。

    上述分析證明了在P2方向上保留羧基結構的必要性,在此基礎上Brady等[17]對氨基酸側鏈進行篩選,發(fā)現(xiàn)當含有硫原子的異丁基取代時,2h的IC50值可降至15 μmol/L(表2)。

    表2 P2方向上氨基酸種類對IC50值的影響[17]

    Brady等[17]利用芐基、苯基乙炔、苯乙基和苯乙烯基在2h的基礎上對其P4方向進一步衍生化,進行取代反應,發(fā)現(xiàn)苯基乙炔的效果最佳,IC50值為22 μmol/L,得到化合物3。利用鹵族元素對末端苯環(huán)上的氫原子進行取代,得到化合物4,其IC50值最終降至13 μmol/L(圖5)。

    圖5 BH3結構域模擬肽化合物3、4Fig.5 The peptide mimetic of BH3 domain compounds 3 and 4

    對化合物3和4的X線單晶衍射進行分析,Lee等[24]發(fā)現(xiàn)這2種化合物與Bcl-XL蛋白的結合方式與最初設計的完全不同,原本放置在P4方向上的苯基乙炔基團,在實際的締合模型中插入到了由P1和P2形成一個緊密的疏水口袋中,通過重疊模型可以看出:化合物3的苯乙炔基和ABT-737[24](Ki≤1 nmol/L,Ki:檢測到50%抑制效果時,抑制劑采用Michaelis-Menten動力學計算獲得的濃度)。聯(lián)苯基在與Bcl-XL結合時空間取向是不同的,ABT-737的聯(lián)苯基的空間取向是朝著P2方向的,從而證明了的確存在一種新穎的締合模型,該化合物3、4與BH3疏水槽的結合方式跟先前發(fā)現(xiàn)的Bcl-2拮抗劑完全不同(圖6)。

    圖6 化合物3、4與Bcl-XL疏水口袋締合模型(a)和 (b)及化合物3與ABT-737重疊模型(c)Fig.6 Overall binding mode of compound 3 and 4 within the hydrophobic groove of Bcl-XL (a) and (b) overlay model of compound 3 and ABT-737 (c)

    苯乙炔基在P1、P2中獨特的取向可能有助于這類化合物對Bcl-XL蛋白的選擇性。同時在與Bcl-XL蛋白形成的復合物中,2種化合物均通過分子內氫鍵來維持構象。由于苯甲酰脲環(huán)的假六元環(huán)的構象使其對Bcl-XL蛋白的疏水環(huán)境可能具有更好的選擇性。Olaru等[25]利用表面等離子共振技術(surface plasmon resonance,SPR)對化合物3進行了3組平行實驗,得到的平均值也反映出化合物3對Bcl-XL具有極高的親和力,選擇性較好(表3)。

    表3 利用SPR對化合物3進行選擇性測試

    此外,對于上述化合物中的羧基部分似乎不與Bcl-XL蛋白發(fā)生相互作用,但消除羧基會使分子失去活性,所以羧基可能作用于識別Bcl-XL蛋白139號位精氨酸的殘基。還可以發(fā)現(xiàn):苯甲酰脲類化合物對Bcl-XL蛋白的抑制活性仍處于微摩爾水平,與已上市的模擬抑制劑ABT-737納摩爾水平的活性相比,仍有較大的差距。因此,以苯甲酰脲為母核結構開發(fā)新型的Bcl-XL蛋白的拮抗劑,其抗腫瘤活性有待進一步的試驗和確認。但Brady等[17]對通過對二者的空間締合模型的研究,揭示出一種新穎的結合模式,將會對剖析Bcl-XL與Bcl-2的構象差異,針對Bcl-XL蛋白的靶向藥物設計和開發(fā)具有指導作用。

    2 具有磺酰胺骨架的Bcl-XL拮抗劑

    Lock 等[26]在2005年通過基于核磁共振技術的活性化合物快速篩選方法,平行合成和基于結構的設計理念,發(fā)現(xiàn)了抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w的小分子抑制劑ABT-737,其親和效力是之前已發(fā)現(xiàn)化合物的2~3倍。對于ABT-737作用機制的研究表明:ABT-737并不直接引發(fā)凋亡過程,而是發(fā)揮增強凋亡信號的作用,與化學療法和放射療法類似,會對正常細胞有殺滅作用,顯示出協(xié)同的細胞毒性。ABT-737展現(xiàn)出最高的親和力(Ki≤1 nmol/L),可以選擇性地結合Bcl-XL、Bcl-2和Bcl-w;在人源淋巴瘤異種移植的小鼠模型中,單一給藥療效顯著,目前正處于Ⅱ期臨床研究階段[26]。ABT-263是在ABT-737基礎上進行改造,具有更好的藥代動力學活性[26];ABT-199具有更加優(yōu)良的選擇性,已于2016年獲FDA批準上市[27-29](圖7)。

    圖7 具有促凋亡活性的BH3模擬物,ABT-737,ABT-263和ABT-199以及所提出的喹唑啉骨架Fig.7 Structures of BH3 mimetics with pro-apoptotic activity,ABT-737,ABT-263,ABT-199 and the proposed quinazolin scaffold

    2.1 含有喹唑啉磺酰胺類的Bcl-XL拮抗劑

    Sleebs等[30]根據(jù)生物等電子等排體的原理,設計出一系列含有喹唑啉結構的磺酰胺類化合物。在含有體積分數(shù)10%人血清的條件下,這類化合物對肺癌細胞系表現(xiàn)出納摩爾水平活性。在對喹唑啉磺酰胺的化合物研究過程中,Sleebs等[30]發(fā)現(xiàn)其對Bcl-2家族蛋白的親和力和選擇性上存在一些差異,喹唑啉化合物對Bcl-2、Bcl-XL的親和性明顯大于其對Bcl-w,對Mcl-1幾乎無活性。對比ABT-737和化合物5的結構可以發(fā)現(xiàn),ABT-737中的芐基磺酰胺的結構被喹唑啉磺酰胺所替代。對化合物5(IC50值=3 nmol/L)與Bcl-XL所形成復合物的X線晶體結構進行分析,化合物5的結合模式類似于ABT-737,唯一的區(qū)別在于喹唑啉環(huán)上1號位的N原子會與Bcl-XL蛋白中101號酪氨酸羥基殘基形成明顯的氫鍵作用,見圖8(b)虛線所示。

    圖8 化合物5與Bcl-XL蛋白復合物和(a)化合物5與ABT-737重疊模型(b)Fig.8 Compound 5overall binding mode of compounds 5 within the hydrophobic groove of Bcl-XL (a); overlay of compounds 5 and ABT-737 (b)

    值得注意的是,雖然在ABT-737和Bcl-XL蛋白之間不存在額外的靜電作用,但ABT-737對Bcl-XL蛋白的親和力仍比化合物5高幾倍。一般而言,對于含有喹唑啉結構的磺酰胺類化合物都是通過增強凋亡信號的機制來促使細胞凋亡,該類化合物是少數(shù)已知作用機制的Bcl-XL拮抗劑之一。

    對于化合物5而言,雖然其在肺癌細胞系的活性測試中表現(xiàn)出納摩爾水平,但相比于已上市的ABT-199仍有較大差距,其成藥可能性較低。但值得注意的是,對喹唑啉環(huán)與Bcl-XL蛋白之間氫鍵作用的研究,將會對設計出特異性強的Bcl-XL蛋白拮抗劑具有一定的指導意義。

    2.2 含有吡咯環(huán)磺酰胺類的Bcl-XL拮抗劑

    2012年Zhou 等[31]設計并優(yōu)化了一類含有4,5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸結構的Bcl-2和Bcl-XL的小分子抑制劑。其設計的基礎是來自4,5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸這一新型具有藥物樣活性的骨架[32]。Aguilar 等[33]對化合物6,IC50值為(6±1) nmol/L與Bcl-XL蛋白的空間締合模型的剖析為后續(xù)分子結構的優(yōu)化提供了基礎,報道了2種活性極高的化合物7,IC50值為(6.6±2.3) nmol/L和化合物8,IC50值為(4.8±0.1) nmol/L,對Bcl-2和Bcl-XL的Ki值均達到了納摩爾級。

    在藥理活性功能評估中,上述2種化合物均被認定是Bcl-2和Bcl-XL的有效拮抗劑。此外,化合物7和8能以低至10 nmol/L的濃度誘導癌細胞迅速凋亡,并且發(fā)現(xiàn)化合物7可在人源肺癌細胞異種移植的動物模型中產生較強的抗腫瘤活性(圖9)。

    圖9 化合物6(a)和化合物7(b)Fig.9 Compound 6 (a) and compound 7 (b)

    Zhou等[31]通過對化合物6與Bcl-XL蛋白復合的晶體結構的分析,發(fā)現(xiàn)除了吡咯環(huán)外,噻吩環(huán)也可以與蛋白質形成疏水作用。同時,在吡咯環(huán)上N-甲基所處疏水口袋中,仍有容納較大疏水基團的空間,因此設計了N-乙基(化合物7)、N-異丙基(化合物8)和N-環(huán)丙基,化合物7和8都表現(xiàn)出非常高地與Bcl-XL蛋白的親和性(Ki<1 nmol/L)(圖10)。

    圖10 化合物8Fig.10 Compound 8

    研究還發(fā)現(xiàn):化合物6雖然能夠有效抑制肺部腫瘤的生長,但其在體內無法被完全的代謝,具有一定的細胞毒性。隨后,Aguilar等[33]對吡咯環(huán)結構進行修飾,引入磺酰胺基得到化合物9。對化合物9在肺癌細胞模型的測試中發(fā)現(xiàn),化合物9的Ki值小于1 nmol/L,IC50值為1~2 nmol/L。在已知對ABT-737、ABT-263敏感的3個肺癌細胞系中,化合物9可以有效地抑制腫瘤細胞的生長,在這些細胞系中,其活性是ABT-263的10倍,是ABT-737的50倍[33](表4)?;衔?能夠在體內發(fā)揮快速、完整和持久的抗癌效果,是迄今為止報道的最有效的Bcl-2/Bcl-XL抑制劑,值得進行更加深入的評估,并可以作為潛在的臨床抗腫瘤候選藥物(圖11)。

    細胞系IC50值/(nmol·L-1)ABT737ABT263化合物9H196354.0±28.226.6±7.91.0±0.5H187137.7±71.338.4±26.81.4±1.3H1417173.4±122.154.2±11.12.3±0.2

    3 具有苯并噻唑骨架的Bcl-XL拮抗劑

    2014年Sleebs等[34]通過高通量篩選技術,篩選了100 000個結構不同的化合物,發(fā)現(xiàn)具有較強親和性以及選擇性的苯并噻唑腙類Bcl-XL蛋白的抑制劑。圖12展示了以苯并噻唑腙為骨架的BcL-XL蛋白拮抗劑的演化歷程,Sleebs等[34]對化合物10(IC50值=7.7 μmol/L)進行局部的化學修飾保留其苯并噻唑結構,同時保持腙鍵-芳香環(huán)周圍2個可以自由旋轉的構象與芳環(huán)之間的共面性,得到L-型化合物11(IC50值=0.12 μmol/L);引入親脂性更好的四氫萘酮環(huán)得到化合物12(IC50值=0.013 μmol/L),化合物12對Bcl-XL蛋白的親和力較化合物10提升了300倍;表面等離子體共振實驗數(shù)據(jù)也進一步證實了化合物12對Bcl-XL疏水溝存在親和力。WEHI-539由于其較差的物理化學性質,僅常作為工具分子使用。該系列化合物分子量很低(小于450),對Bcl-XL蛋白表現(xiàn)出極強的選擇性,顯示出潛在的成藥性。

    綜上所述,研究者提供了一系列具有選擇性和一定活性的Bcl-XL配體,并且指出:將化合物鎖定在其結合構象中,可以潛在地增加與靶點結合的親和力。該系列配體除了用于開發(fā)出調節(jié)Bcl-XL蛋白活性的新型藥物外,對于闡明Bcl-XL在各類癌癥中的參與以及生物學機制有著重要的作用。

    注:MEF為小鼠胚胎成纖維細胞系;H146為人肺癌細胞系;EC50為針對小鼠胚胎成纖維細胞系的半數(shù)抑制濃度圖12 苯并噻唑類化合物的衍生化Fig.12 Derivation of benzothiazole skeletal compounds

    2014年,Tao等[35]發(fā)現(xiàn)含有苯并噻唑骨架的Bcl-XL蛋白拮抗劑,對于抗擊慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)和非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma,NHL)具有良好的治療效果,從而利用計算機輔助藥物設計以及X線單晶衍射技術,在保留起始化合物12親和性和選擇性的基礎上,消除了其中腙的結構,最終得到化合物13(IC50值=0.091 μmol/L)。

    化合物12雖然具有良好的親和性及選擇性,但是分子中含有“腙”這一結構。一方面,腙暴露于水中會釋放有毒的2-肼基苯并噻唑;另一方面,化合物12及其類似物的藥代動力學性能普遍較差,口服利用度很低。因此, Tao等[35]試圖用水解穩(wěn)定的化學鍵替代腙,同時保留分子其他有利的屬性。應用分子對接技術將腙基核心結構轉化為酰胺或脲基等基團,保留了與受體蛋白之間多種結合的相互作用。在大鼠給藥實驗中,化合物13這類重組骨架分子顯示出比原始腙骨架更好的清除率和口服生物利用度。

    Tao等[35]在這個理想的核心骨架基礎上,通過在吡啶甲酸的3號位或噻唑環(huán)5號位引入芳環(huán),可以與疏水性的P4口袋(圖13)更好地締合,從而提高了針對Bcl-XL蛋白的重組支架分子的生化特性和細胞親和力。這種親和力的改善也體現(xiàn)在小鼠胚胎成纖維細胞系(mouse embryonic fibroblasts,MEF)的活性測試實驗中,化合物14的EC50值達到0.014 μmol/L,其對該細胞系增殖的抑制效果提高近20倍[36]。

    此類小分子具有很強的選擇性,為解決腫瘤治療中耐藥性的問題提供了新的研究方向,其亮點在于酰胺與腙結構之間的轉化,這一思路將會為其他藥物分子設計中,改善藥代動力學活性提供借鑒。然而,在活性測試中,使用的細胞模型較為單一,因此該類小分子的抗癌活性有待于進一步的研究。

    圖13 化合物14(a)、15(b)以及在0.235 nm辨率下的觀察到化合物15與Bcl-XL的相互作用(c)Fig.13 Compounds 14 (a), 15 (b) and interactions of compound 15 with Bcl-XL observed in a 0.235 nm resolution crystal structure (c)

    4 結語

    對苯甲酰脲骨架、磺酰胺骨架以及苯并噻唑骨架的Bcl-XL蛋白小分子拮抗劑的發(fā)現(xiàn)、衍生化過程及藥物活性3方面進行了論述,重點評述了3類化合物分子設計的歷程。發(fā)現(xiàn)苯甲酰脲作為一種新型骨架模型,對于Bcl-2家族蛋白具有一定的活性,但對Bcl-XL蛋白的選擇性尤為突出,該骨架模型的發(fā)現(xiàn),揭示了一種新型的締合模型,對于以Bcl-XL蛋白為靶點的藥物分子設計具有極強的指導意義。以磺酰胺為核心骨架的Bcl-XL蛋白拮抗劑,是目前研究最為充分的一類基于蛋白質-蛋白質相互作用小分子抑制劑,其中部分化合物已經成藥。對磺酰胺為核心的骨架進行修飾,得到一系列親和活性優(yōu)良且選擇性較好的化合物,例如化合物5和9,豐富了此類小分子拮抗劑的種類,為其進一步成藥奠定基礎。在以苯并噻唑為骨架的這類化合物中,利用酰胺和脲結構替換腙骨架,從而獲得較好口服生物利用度,成為潛在的抗腫瘤藥物候選化合物。

    3類化合物分別代表著現(xiàn)代抗腫瘤藥物設計的3個發(fā)展方向,從改善藥物分子選擇性到提升藥物分子的活性,再到提高藥物的生物利用度。相信隨著人們對藥物設計理念和方法的不斷創(chuàng)新以及小分子藥物文庫的不斷豐富,會有更多Bcl-XL蛋白拮抗劑被開發(fā)出來。

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