過敏性哮喘舌下特異性免疫治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

[摘要]舌下特異性免疫治療（SLIT）是近年來備受關(guān)注的過敏性疾病的對(duì)因治療給藥途徑，對(duì)過敏性疾病的臨床應(yīng)用越來越廣泛。大量的臨床研究證實(shí)，SLIT對(duì)過敏性哮喘（AS）具有顯著的效果。本文簡要對(duì)其在AS的臨床效果、長期效果、預(yù)防效果、單一變應(yīng)原制劑對(duì)多重過敏的效果、對(duì)特殊類型過敏性哮喘的效果以及對(duì)不同年齡段的效果、孕期用藥安全性等方面的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 過敏性哮喘；舌下免疫治療；特異性免疫治療

[中圖分類號(hào)] R763.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（a）-0035-04

Clinical application of sublingual immunotherapy for allergic asthma

ZHONG Can

Department of Respiratory Medicine， Wuzhou Red Cross Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Wuzhou 543002， China

[Abstract] Sublingual immunotherapy（SLIT） is an important therapeutic route for allergic diseases in recent years， which clinical application is becoming more and more extensive. A large number of clinical studies confirm that SLIT has significant clinical effects on allergic asthma （AS）. This article briefly reviews the clinical application status of SLIT for AS， including the clinical efficacy， the long-term effect， the preventive effect， the effect of single allergen on multiple allergies， the effect on special allergic asthma， the efficacy of different age groups and the safety of medication during pregnancy.

[Key words] Allergic asthma； Sublingual immunotherapy； Specific immunotherapy

變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，ASIT）作為唯一能干擾免疫病理生理的防治手段，已被推薦用于中至重度過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）伴或不伴輕至中度過敏性哮喘（allergic asthma，AS）[1]。舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）是近20年來備受關(guān)注的給藥方式，其最大優(yōu)點(diǎn)在于安全性。1998年起，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和歐洲過敏性疾病臨床免疫協(xié)會(huì)開始推薦使用舌下免疫治療[2]。世界變態(tài)反應(yīng)組織（World Allergy Organization，WAO）在2013年發(fā)表關(guān)于SLIT的意見書，推薦將SLIT作為臨床初始、早期的治療手段，其應(yīng)用不需要以藥物治療失敗為前提[3]。SLIT對(duì)AR和AS的臨床效果逐漸被大量的臨床研究所證實(shí)，已在歐洲、澳洲、亞洲等地區(qū)廣泛使用[4]。2006年國產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原疫苗舌下含服粉塵螨滴劑上市，國內(nèi)開始廣泛用于過敏性疾病，越來越多的臨床研究顯示，SLIT對(duì)AR和AS具有效果顯著、安全性高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)[5-7]?，F(xiàn)將SLIT治療AS的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

1 SLIT對(duì)AS的效果

1.1 SLIT的臨床效果

多項(xiàng)研究表明，SLIT的效果主要表現(xiàn)在可使哮喘患者的癥狀及用藥評(píng)分均減少，肺功能指標(biāo)、血清免疫學(xué)指標(biāo)均得到改善。到2013年6月止，國際上已經(jīng)陸續(xù)報(bào)道有77個(gè)SLIT相關(guān)的DBPC-RCT研究，其中有23篇報(bào)道用塵螨提取物對(duì)過敏患者進(jìn)行免疫治療，得到的薈萃分析結(jié)果支持SLIT療法[3]；吳媛媛等[8]報(bào)道關(guān)于舌下免疫治療變應(yīng)性支氣管哮喘效果與安全性的Meta分析，納入6項(xiàng)RCT研究，Meta分析結(jié)果顯示SLIT可明顯降低AS的癥狀評(píng)分、藥物使用評(píng)分，是一種安全有效的免疫途徑，均肯定了SLIT在治療變應(yīng)性哮喘中的作用。萬弦等[6]對(duì)30例4～14歲螨過敏的AS伴AR患兒采用標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑SLIT觀察1年，均能獲得顯著效果，提示對(duì)幼兒開展SLIT安全有效；曾霞等[7]報(bào)道觀察組198例患兒予以粉塵螨滴劑舌下含服，并聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素治療粉塵螨滴劑舌下含服聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素治療能更有效地緩解喘息，控制哮喘，顯著提高肺功能的FEV1和PEF指標(biāo)。

1.2 SLIT的長期效果

SLIT的效果還包括長期效果，即療程結(jié)束后仍長期持續(xù)存在的效果。目前對(duì)這方面的研究并不多，主要集中在AR患者，在AS患者的研究報(bào)道極少。Karakoc-Aydiner等[9]報(bào)道對(duì)塵螨過敏的成人和兒童免疫治療行長期效果觀察，結(jié)果顯示SLIT具有穩(wěn)固的臨床效果，在停止SLIT后效果可以持續(xù)3年以上，甚至長達(dá)6年。Maronga等[10]對(duì)SLIT進(jìn)行評(píng)估觀察15年，每年隨訪記錄，4年后數(shù)據(jù)分析顯示各種指標(biāo)都明顯好轉(zhuǎn)，停止SLIT治療，第5～11年，各項(xiàng)指標(biāo)仍然繼續(xù)改善，并有逐漸加強(qiáng)趨勢，且優(yōu)于4年前SLIT停止時(shí)的數(shù)據(jù)；至第12～13年各項(xiàng)觀察指標(biāo)卻逐漸出現(xiàn)了反彈趨勢，繼續(xù)進(jìn)行SLIT再治療后指標(biāo)又好轉(zhuǎn)。田曼等[11]報(bào)道了80例4～14歲輕、中度AS患兒采用粉塵螨SLIT 2年后及停藥后1年后的效果，顯示SLIT能顯著改善哮喘癥狀，減少藥物使用和哮喘急性發(fā)作頻率，得出的研究結(jié)果與Maronga[10]相似，提示SLIT在停止后，其療效依然能發(fā)揮持續(xù)作用。SLIT停藥后持續(xù)療效的機(jī)制研究比較少，但認(rèn)為可能通過調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，提高IgG4/IgE比例，從而改變過敏原的特異性免疫反應(yīng)[10]。

1.3 SLIT的預(yù)防效果

SLIT預(yù)防效果表現(xiàn)在能影響變應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程，能預(yù)防AR發(fā)展為AS，同時(shí)預(yù)防其他過敏癥發(fā)生。研究顯示，過敏性疾病最早發(fā)生在鼻腔，AR可以發(fā)展為AS，治療效果不好的AS主要由AR引起[12]。Maronga等[10]報(bào)道，SLIT既可改善臨床癥狀，并在停止用藥后仍可維持長期效果，還可能阻斷AR進(jìn)展為AS；Baena-Cagnani等[13]研究認(rèn)為舌下含服特異性免疫治療在治療AR和AS中不僅具有長期的效果，能預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)，而且能抑制新過敏癥的產(chǎn)生，預(yù)防AR的患兒發(fā)展成AS。

1.4 SLIT單一變應(yīng)原制劑對(duì)多重過敏的效果

臨床上多重過敏患者的比例要遠(yuǎn)高于單一過敏患者，單一變應(yīng)原制劑SLIT對(duì)多重過敏患者是否有效，一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。Ciprandi等[14]的研究提出單一變應(yīng)原SLIT能顯著降低多重過敏患者用藥和癥狀評(píng)分，顯著改善生活質(zhì)量；Li等[15]對(duì)112例4～13歲呼吸道過敏患者進(jìn)行為期52周SLIT觀察發(fā)現(xiàn)，單一過敏和多重過敏組間癥狀、用藥均顯著改善，且兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示標(biāo)準(zhǔn)化的單一制劑對(duì)多重過敏患者效果顯著。國內(nèi)亦已報(bào)道舌下含服粉塵螨滴劑治療單一及多重過敏的兒童AS或成人AR患者的研究結(jié)果，邢瓊波等[16]回顧性分析124例接受3年SLIT治療的4～14歲AR伴AS患兒資料，報(bào)道了粉塵螨滴劑SLIT治療單一致敏和多重致敏AR伴AS患兒臨床效果的研究，結(jié)果顯示多重致敏組與單一致敏組在癥狀評(píng)分、藥物評(píng)分及PEF、FEV1在各個(gè)治療療程上差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；鐘燦等[17]報(bào)道對(duì)141例舌下含服粉塵螨滴劑治療單一及多重過敏的成人AS患者的研究，提示了舌下含服單一粉塵螨滴劑不僅對(duì)單一塵螨過敏的AS患者效果顯著，對(duì)多重過敏患者同樣效果顯著。

1.5 SLIT對(duì)特殊類型AS的效果

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）與過敏因素關(guān)系密切，吸入性過敏原是CVA發(fā)生的主要因素，因此CVA的治療方法與AS相同，在避免過敏原與對(duì)癥藥物治療的同時(shí)，可采取特異性免疫治療。鄭伯強(qiáng)等[18]探討了SLIT在治療CVA中的效果，結(jié)果顯示SLIT能顯著改善患者的臨床癥狀、體征，縮短癥狀緩解時(shí)間，升高PEF幅度及下調(diào)血嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）比例等；趙一菊等[19]研究應(yīng)用粉塵螨滴劑對(duì)CVA患者進(jìn)行特異性免疫治療，結(jié)果顯示患者的臨床癥狀得到明顯改善，肺功能也有明顯的好轉(zhuǎn)，血清中sIgE水平明顯降低。

1.6 SLIT對(duì)不同年齡段患者的效果

2010年，GA2LEN指南指出[20]，嬰兒和老年人的免疫系統(tǒng)均可進(jìn)行調(diào)節(jié)。2013年，WAO意見書[4]提出，SLIT對(duì)患者年齡沒有具體限制。對(duì)于SLIT的年齡問題，Jutel等[21]指出年齡并不是絕對(duì)禁忌證，>3歲兒童可以接受SLIT治療[21]。目前大量研究已提示對(duì)年幼患兒開展SLIT安全有效，并為SLIT的早期干預(yù)提供了依據(jù)。Shao等[22]對(duì)264例3～13歲AR和（或）AS患兒進(jìn)行為期1年的SLIT效果觀察，發(fā)現(xiàn)患兒癥狀、用藥顯著改善，提示SLIT對(duì)年幼患兒有確切效果。國內(nèi)亦對(duì)不同年齡段的患兒進(jìn)行了SLIT療效比較：宋薇薇等[23]將62例兒童過敏性哮喘患者隨機(jī)分為兩組，即SLIT組及對(duì)照組，SLIT組在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用2年SLIT，結(jié)果顯示SLIT 組患者的哮喘癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分、肺功能指標(biāo)與對(duì)照組比較明顯改善，SLIT對(duì)兒童AS安全有效；崔瓏等[24]將患兒分為4～5歲組和11～12歲組，采用SLIT治療2年，兩組均獲得較好效果，在停藥2年后，11～12歲組在癥狀得分、藥物評(píng)分、主觀滿意度調(diào)查等方面的改善較4～5歲組明顯。該報(bào)道還分析出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因，可能為經(jīng)過2年SLIT以后，兒童的Th1/Th2平衡失調(diào)有所糾正，但低齡兒童糾正速度較高齡兒童緩慢。當(dāng)然這一研究結(jié)果是否具有普遍性，仍需進(jìn)一步大樣本的觀察。在老年患者研究方面報(bào)道較少，郝冀等[25]對(duì)53例平均年齡67.8歲的AS患者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示舌下含服塵螨滴劑治療老年AS有明顯效果，能改善癥狀評(píng)分及PEF，降低特異性IgE水平，安全性高。

1.7 SLIT孕期用藥安全性

由于SLIT治療可能對(duì)母體和胎兒都存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，因此準(zhǔn)確權(quán)衡利弊是非常重要的。國外一項(xiàng)6年的包括155例女性進(jìn)行SLIT治療，共計(jì)185次妊娠次數(shù)，其中在妊娠期間首次接受SLIT治療有24例患者，研究結(jié)果顯示SLIT對(duì)孕婦和胎兒是安全的[26]，陳建軍等[27]報(bào)道也得出相同的研究結(jié)果。在SLIT維持期，如果孕婦對(duì)SLIT耐受良好，且效果顯著，尊其意愿可以繼續(xù)免疫治療，維持原劑量[28]；如果SLIT劑量并不能起到治療效果，則應(yīng)考慮終止SLIT。目前尚無證據(jù)顯示在妊娠期間進(jìn)行免疫治療有致畸作用，但在劑量增加的起始階段，易存在發(fā)生流產(chǎn)和過敏性休克等風(fēng)險(xiǎn)，因此，不主張?jiān)谌焉锘蛴?jì)劃受孕期間開始免疫治療。

2 問題和發(fā)展前景

WTO對(duì)SLIT推薦使用至今已有20年歷史，SLIT不僅能改善哮喘癥狀、降低對(duì)癥藥物的需要，改善肺功能指標(biāo)，優(yōu)于單純對(duì)癥治療；單一的變應(yīng)原疫苗同樣適用于多重過敏的患者，亦適用于特殊類型的AS；還能影響變應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程，預(yù)防AR發(fā)展為AS，預(yù)防新變應(yīng)原的產(chǎn)生，且停藥后仍具有長期效果，孕期使用安全，有望成為今后治療AS的常規(guī)手段。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)仍有較多需要進(jìn)一步研究探討的問題：①關(guān)于SLIT的最佳維持治療劑量及療程目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；②臨床療效不佳的主要原因之一是療程不足所致，但目前尚無規(guī)范的治療療程；③開始免疫治療的最佳年齡、免疫治療時(shí)間；④依從性不高影響患者的治療效果，是影響效果的關(guān)鍵因素之一；⑤需開展更高質(zhì)量、大樣本的RCT研究，為SLIT的廣泛應(yīng)用提供更多的依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Yukselen A.Allergen-specific immunotherapy in pediatric allergic asthma[J].Asia Pac Allergy，2016，6（3）：139-148.

[2]Malling HJ，Abreu-Nogueira J，Alvarez-Cuesta E，et al.Local immunotherapy[J].Allergy，1998，53（10）：933-944.

[3]Canonica GW，Cox L，Pawankar R，et al.Sublingual immunotherapy：World Allergy Organization position paper 2013 update[J].World Allergy Organ J，2014，7（1）：6.

[4]Vitaliti G，Pavone P，Guglielmo F，et al.Sublingual immunotherapy in preschool children：an update[J].Expert Rev Clin Immunol，2013，9（4）：385-390.

[5]何慶維，楊利桃，何美鳳，等.粉塵螨滴劑舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎臨床療效分析[J].中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2017，23（5）： 482-484.

[6]萬弦，崔玉霞，黃玉瑛，等.SLIT治療兒童過敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的臨床療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016，45（8）：1086-1088.

[7]曾霞，陳實(shí)，廖鋒，等.粉塵螨滴劑舌下含服治療兒童變應(yīng)性哮喘的療效及其對(duì)患兒肺功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2016， 27（8）：1263-1265.

[8]吳媛媛，謝新民，韓東，等.舌下免疫治療變應(yīng)性支氣管哮喘療效與安全性的Meta分析[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（10）：844-848.

[9]Karakoc-Aydiner E，Eifan AO，Baris S，et al.Long-term effect of sublingual and subcutaneous immunotherapy in dust mite-allergic children with asthma/rhinitis：a 3-year prospective randomized controlled trial[J].J Investig Allergol Clin Immunol，2015，25（5）：334-342.

[10]Marogna M，Spadolini I，Massolo A，et al.Long-lasting effects of sublingual immunotherapy according to its duration：a 15-year prospective study[J].J Allergy Clin Immunol，2010， 126（5）：969-975.

[11]田曼，陸悅倩，王嶼，等.舌下含服粉塵螨滴劑治療螨過敏性哮喘患兒的長期療效[J].中華兒科雜志，2013，51（10）：741-744.

[12]Ballardini N，Bergstr■m A，Wahlgren CF，et al.IgE antibodies in relation to prevalence and multimorbidity of eczema，asthma， and rhinitis from birth to adolescence[J].Allergy，2016，71（3）：342-349.

[13]Baena-Cagnani CE，Passalacqua G，Baena-Cagnani RC，et al.Sublingual immunotherapy in pediatric patients：beyond clinical efficacy[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol，2005， 5（2）：173-177.

[14]Ciprandi G，Cirillo I.Monosensitization and polysensitization in allergic rhinitis[J].Eur J Intern Med，2011，22（6）：e75-e79.

[15]Li P，Li Q，Huang ZH，et al.Efficacy and safety of house dust mite sublingual immunotherapy in monosensitized and polysensitized children with respiratory allergic diseases[J].Int Forum Allergy Rhinol，2014，4（10）：796-801.

[16]邢瓊波，陳實(shí)，陳冰，等.舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童單一致敏和多重致敏變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的療效評(píng)估[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2017，31（3）：204-208.

[17]鐘燦，楊偉忠，黎月蓮，等.舌下含服粉塵螨滴劑治療多重過敏的過敏性哮喘的臨床評(píng)價(jià)[J].臨床肺科雜志，2016， 21（7）：1194-1198.

[18]鄭伯強(qiáng)，王桂蘭，楊賽.粉塵螨滴劑舌下特異性免疫治療對(duì)兒童咳嗽變異型哮喘的有效性[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2012，14（8）：585-588.

[19]趙一菊，劉齊昭.粉塵螨滴劑舌下特異性免疫治療咳嗽變異型哮喘的療效和安全性觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（16）：2202-2204.

[20]Zuberbier T，Bachert C，Bousquet PJ，et al.GA2LEN/EAACI pocket guide for allergen-specific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma[J].Allergy，2010，65（12）：1525-1530.

[21]Jutel M，Bartkowiak-Emeryk M，Breborowicz A，et al.Sublingual immunotherapy（SLIT）-indications，mechanism，and efficacy：position paper prepared by the section of immunotherapy，polish society of allergy[J].Ann Agric Environ Med，2016，23（1）：44-53.

[22]Shao J，Cui YX Zheng YF，et al.Efficacy and safety of sublingual immunotherapy in children aged 3-13 years with allergic rhinitis[J].Am J Rhinol Allergy，2014，28（2）：131-139.

[23]宋薇薇，謝華，柴若楠，等.變應(yīng)原特異性舌下含服免疫治療兒童過敏性哮喘的療效及安全性評(píng)估[J].吉林醫(yī)學(xué)，2015，36（16）：3491-3493.

[24]崔瓏，王智楠，徐忠強(qiáng)，等.舌下特異性免疫治療不同年齡組兒童變應(yīng)性鼻炎的長期療效及安全性觀察[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2013，48（1）：17-21.

[25]郝冀，李曉轅，劉紅梅，等.舌下含服塵螨滴劑治療老年過敏性哮喘53例[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（14）：3066-3067.

[26]Shaikh，WA，Shaikh SW.A prospective study on the safety of sublingual immunotherapy in pregnancy[J].Allergy，2012， 67（6）：741-743.

[27]陳建軍，項(xiàng)濟(jì)生，施秋梅，等.妊娠期變應(yīng)性鼻炎特異性免疫治療的安全性研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合耳鼻喉科雜志，2011，19（5）：320-322.

[28]Wallace DV，Dykewicz MS，Bernstein DI，et al.The diagnosis and management of rhinitis：all updated practice parameter[J].J Allergy Clin Immunol，2008，122（2 Suppl）：S1-S84.

（收稿日期：2018-05-30 本文編輯：崔建中）