乙型肝炎病毒感染與非霍奇金淋巴瘤發(fā)病的相關(guān)性研究

潘靜

[摘要] 目的 探討乙型肝炎病毒感染與非霍奇金淋巴瘤發(fā)病的相關(guān)性。 方法 隨機選取2009年2月～2017年8月在我院接受診療的640例非霍奇金淋巴瘤患者和640例肺癌患者作為研究對象，640例非霍奇金淋巴瘤患者為觀察組，640例肺癌患者為對照組；比較兩組患者乙型肝炎標志物陽性率，比較B細胞型、T細胞型兩種病理亞型的非霍奇金淋巴瘤患者乙型肝炎標志物陽性率。 結(jié)果 觀察組患者的 HBsAg陽性率為17.19%，對照組為12.19%，觀察組高于對照組，兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=13.32，P<0.05）；觀察組HBsAg陰性率為18.44%，對照組為21.25%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.31，P>0.05）；兩組患者單抗體、雙抗體及三抗體陽性率組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組 B細胞型NHL患者HBsAg陽性率19.51%，T細胞型NHL患者HBsAg陽性率13.89%，B細胞型的HBsAg陽性率高于T細胞型的，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.02，P<0.05）；B細胞型NHL患者HBsAg陰性率為18.05%，T細胞型NHL患者HBsAg陰性率為22.78%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.41，P>0.05）；兩組患者單抗體、雙抗體及三抗體陽性率組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論 非霍奇金淋巴瘤患者的乙型肝炎病毒感染率高于肺癌患者，兩者存在相關(guān)性。乙型肝炎病毒感染和B細胞型NHL的發(fā)生也存在相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 肝炎病毒乙型；非霍奇金淋巴瘤；感染；相關(guān)性

[中圖分類號] R733.1；R512.62 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）21-0009-03

[Abstract] Objective To explore the clinical correlation between hepatitis B virus infection and the incidence of non-Hodgkin's lymphoma. Methods 640 patients with non-Hodgkin's lymphoma and 640 patients with lung cancer who were treated in our hospital from February 2009 to August 2017 were randomly selected as the study subjects. 640 patients with non-Hodgkins lymphoma were assigned to the observation group， and 640 patients with lung cancer were assigned to the control group； the positive rate of hepatitis B markers was compared between the two groups. The positive rate of hepatitis B markers in non-Hodgkin's lymphoma patients with two pathological subtypes： B cell type and T cell type. Results The positive rate of HBsAg was 17.19% in the observation group and 12.19% in the control group. The observation group was higher than the control group， and the difference between the two groups was statistically significant（χ2=13.32， P<0.05）； the negative rate of HBsAg was 18.44% in the observation group and 21.25% in the control group. There was no statistically significant difference between the two groups（χ2=3.31， P>0.05）； there was no statistically significant difference in the positive rates of single antibody， double antibody and tri-antibody between the two groups（P>0.05）. In the observation group， the positive rate of HBsAg in B-cell type NHL patients was 19.51%， and the positive rate of HBsAg in T-cell type NHL patients was 13.89%. The positive rate of B-cell type HBsAg was higher than that of T-cell type. The difference between the two groups was statistically significant（χ2=5.02， P<0.05）； the negative rate of HBsAg in B-cell type NHL patients was 18.05%， and the negative rate of HBsAg in T-cell type NHL patients was 22.78%. The difference between the two groups was not statistically significant（χ2=3.41， P>0.05）； there was no statistically significant difference in the positive rates of single antibody， double antibody and tri-antibody between the two groups（P>0.05）. Conclusion The infection rate of hepatitis B virus in non-Hodgkin's lymphoma patients is higher than that in lung cancer patients， and there is a correlation between the two. There is also a correlation between hepatitis B virus infection and the incidence of B-cell type NHL.

[Key words] Hepatitis B markers；Non-Hodgkins lymphoma；Infection；Correlation

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，根據(jù)瘤細胞分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）[1-2]。NHL具有高度異質(zhì)性，其發(fā)病率與死亡率逐年上升[3-4]。依據(jù)腫瘤細胞的來源臨床主要分為B細胞型、T細胞型，其中又以B細胞型為主[5]。近年來已有大量研究表明嗜肝病毒中丙型肝炎病毒（HCV）感染與NHL的發(fā)生及病情進展有相關(guān)性[6]。而乙型肝炎病毒（HBV）與NHL的關(guān)系尚未統(tǒng)一。本文選取NHL與肺癌患者作為研究對象，分析研究HBV感染和NHL發(fā)生的相關(guān)性及HBV與B型NHL發(fā)生的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2009年2月～2017年8月在我院接受診療的640例NHL患者為觀察組，640例肺癌患者為對照組，觀察組男330例，女310例，年齡7～90歲，其中 B細胞型410例，T細胞型180例，其他型50例；對照組男324例，女316例，年齡8～92歲，觀察組和對照組性別和年齡無統(tǒng)計學差異。見表1。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 所有患者均于住院次日清晨空腹靜脈取血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測乙肝病毒抗原抗體，包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb。乙肝五項試劑盒及檢測儀器均由上?？迫A生物科技有限公司提供，按說明書規(guī)定判斷陽性或陰性結(jié)果。

1.2.2 觀察指標 比較兩組患者乙型肝炎標志物陽性率，統(tǒng)計分析乙肝病毒感染與兩組患者的相關(guān)性。再對觀察組組內(nèi)進行分組，比較B細胞型、T細胞型兩種病理亞型的NHL患者乙型肝炎標志物陽性率及乙型肝炎病毒感染相關(guān)性。HBsAg（+）表示現(xiàn)癥HBV感染；HBsAg（-）表示無HBV感染或有S基因突變株存在；單一HBsAb（+）表示接種過疫苗有保護性抗體；雙抗體HBsAb（+）HBcAb（+）、三抗體HBsAb（+）HBeAb（+）HBcAb（+）均表示既往HBV感染恢復(fù)中。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計分析，分別統(tǒng)計兩組患者及觀察組B細胞型及T細胞型亞組中乙肝五抗中HBsAg陽性率、HBsAg陰性率、單一抗體（HBsAb）陽性率、雙抗體（HBsAb、HBcAb）陽性率，三抗體（HBsAb、HBcAb、HBeAb）陽性率，所有計數(shù)資料（%）組間差異性采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HBV標志物表達情況

觀察組患者的 HBsAg陽性率為17.19%，對照組為12.19%，觀察組高于對照組，兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=13.32，P<0.05）；觀察組HBsAg陰性率為18.44%，對照組為21.25%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.31，P>0.05）；兩組患者單抗體、雙抗體及三抗體陽性率組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩種病理亞型NHL患者的HBV標志物表達情況

B細胞型NHL患者HBsAg陽性率19.51%，T細胞型NHL患者HBsAg陽性率13.89%，B細胞型的HBsAg陽性率高于T細胞型的，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=5.02，P<0.05）；B細胞型NHL患者HBsAg陰性率為18.05%，T細胞型NHL患者HBsAg陰性率為22.78%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.41，P>0.05）；兩組患者單抗體、雙抗體及三抗體陽性率組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3討論

近年來，NHL的發(fā)病率逐年增長，成為全球高死亡率腫瘤性疾病[7]。據(jù)統(tǒng)計我國NHL發(fā)病率和死亡率已居惡性腫瘤第五位[8]。其發(fā)病機制迄今未明確，病毒感染可能是最重要的環(huán)境致病因素和潛在的危險因子[9]。艾滋病病毒感染可直接引起NHL的發(fā)生及病情進展，影響預(yù)后，B-NHL的發(fā)生與HCV感染也密切相關(guān)[10]。我國是乙肝大國，HBV是一種高致癌性的嗜肝性病毒，同時也是嗜淋巴細胞性病毒，國內(nèi)外研究表明[11]，合并HBV感染的NHL患者死亡率更高。尤其是化療后引起HBV復(fù)燃導(dǎo)致爆發(fā)性肝衰竭致死亡[12]。近年來大量研究表明[13]NHL患者中HBV的感染率明顯高于健康人群及除原發(fā)性肝癌以外的其他實體腫瘤患者，如大腸癌、胃癌，但HBV的感染究竟是NHL的致病因素還是NHL免疫功能低下后的伴隨感染，還無定論。比較肯定的是HBV慢性感染及DNA的長期復(fù)制導(dǎo)致機體免疫功能低下激活原癌基因，其親淋巴細胞特性致淋巴細胞克隆性擴增[14-15]。本研究對640例NHL患者和640例肺癌患者的乙型肝炎標志物進行回顧性分析，NHL組患者的HBsAg陽性率為17.19%，肺癌組為12.19%，觀察組明顯高于對照組，兩組之間的差異具有統(tǒng)計學意義，提示NHL組患者的現(xiàn)癥感染率高于肺癌組。肺癌組的HBsAg陰性率和抗體陽性率均高于NHL組，可能提示肺癌患者的乙型肝炎病毒現(xiàn)癥感染率低于NHL患者，但在臨床中雙抗體HBsAb（+）HBcAb（+）、三抗體 HBsAb（+）HBeAb（+）HBcAb（+）均表示既往HBV感染恢復(fù)中，但體內(nèi)HBV是否徹底清除還需要行HBV的檢測甚至是肝臟穿刺活組織病理檢測來明確，故在今后的研究及臨床診療中需警惕未完全恢復(fù)的乙肝感染者是否需要進一步抗病毒治療以減輕NHL的病情延緩其進展。

再者NHL患者的病理類型不同所致的HBV感染率也不盡相同，本研究發(fā)現(xiàn)B細胞型NHL患者HBsAg陽性率19.51%，T細胞型NHL患者HBsAg陽性率13.89%，B細胞型的HBsAg陽性率高于T細胞型的。推測B細胞型NHL的患者中HBV現(xiàn)癥感染率更高。HBV感染對患者體內(nèi)B細胞具有刺激作用，使得細胞內(nèi)DNA形成損傷病變，進而導(dǎo)致B細胞轉(zhuǎn)化，Engels EA等[16]的研究表明HBV感染導(dǎo)致NHL的發(fā)生機制HCV相似，嗜肝病毒作為外源性刺激物，觸發(fā)B淋巴細胞克隆性增值，啟動原癌基因并形成HBV的致癌性。并有研究者在外周血B淋巴細胞中檢測出HBV的DNA，但HBV是否對淋巴細胞有直接的轉(zhuǎn)化作用仍不得而知[17]。臨床上HBsAb（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）提示既往HBV感染，本研究中B細胞型NHL的三抗體陽性率低于T細胞型的，跟其他研究者的B細胞型NHL患者HBV慢性感染和隱匿性感染的發(fā)生率高的結(jié)論相悖。因本研究采取的是常規(guī)酶聯(lián)免疫吸附法，對于高濃度的乙肝核心抗體蛋白樣本要進行預(yù)稀釋，受到其干擾，可出現(xiàn)假陽性、假陰性，致實驗結(jié)果分析存在偏差。因此今后是否采取靈敏度更高的電化學發(fā)光法來進行定量檢測值得實驗后積累數(shù)據(jù)進一步的分析研究。本研究僅為回顧性分析，存在收集資料的偏差、忽略NHL合并的其他病毒感染、NHL的嚴重并發(fā)癥等干擾因素。故HBV是否對NHL有直接的致病作用有待進一步的研究證實。

總之，本研究結(jié)果顯示NHL患者感染的HBV明顯要高于肺癌患者，在NHL的臨床診療中需引起關(guān)注。但HBV的感染是否能作為評估NHL的預(yù)后的指標有待進一步深入研究。HBV與B型NHL有相關(guān)性，可能增加B-NHL的發(fā)病風險[18]，但HBV感染是否為NHL的致病因素，是否在B細胞型NHL的病原學中起作用還需要前瞻性大樣本的研究。

[參考文獻]

[1] Xie Y，Bulbul MA，Ji L，et al. p53 Expression is a strong marker of inferior survival in de novo diffuse large B-cell lymphoma and may have enhanced negative effect with MYC coexpression： A single institutional clinicopathologic study[J].American Journal of Clinical Pathology，2014，141（4）：593-604.

[2] 吳克復(fù)，馬小彤，鄭國光，等. 病毒的致癌作用和治癌作用[J].白血病.淋巴瘤，2012，21（6）：321-324.

[3] Kim SJ，Hsu C，Song YQ，et al. Hepatitis B virus reactivation in B-cell lymphoma patients treated with rituximab：Analysis from the asia lymphoma study group[J]. Eur J Cancer，2013，49（16）：3486-3496.

[4] 曾愛屏，于起濤，周韶璋，等.美羅華聯(lián)合C：HOP方案治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效觀察[J].中國癌癥防治雜志，2013，5（2）：153.

[5] GengX，Harry BL，Zhou Q，et al. Hepatitis B virus X protein targets the Bcl-2 protein CED-9 to induce intracellular Ca2+ increase and cell death in caenorhabditis elegans[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2012，109（45）：18465-18470.

[6] Kang J，Cho JH，Suh CW，et al.High prewalence of hepatitis B and hepatitis C virus infections in Korean patients with hematopoietic malignancies[J].Ann Hematol，2011，90：159-164.

[7] Chen J，Wang J，Yang J，et al. Concurrent infection of hepatitis B virus negatively affects the clinical outcome and prognosis of patients with non-Hodgkin's lymphoma after chemotherapy[J].P1oS one，2013，8（7）：e69400.

[8] CoffinCS，Osiowy C，GaoS，et al. Hepatitis B virus（HBV）variants fluctuate in paired plasma and peripheral blood mononuclear cells among patient cohorts during different chronic hepatitis B（CHB）disease phases[J].Journal of Viral Hepatitis，2014，22（4）：416-426.

[9] Sundquist K，Sundquist J，Ji J. Risk of hepatocellular carcinoma and cancers at other sites among patients diagnosed with chronic hepatitis B virus infection in Sweden[J].Journal of Medical Virology，2013，86（1）：18-22.

[10] Yu SC，Lin CW.Early-stage splenic diffuse large B-cell lymphoma is highly associated with hepatitis C cirus infection[J].Kaohsiung J Med SCI，2013，29（3）：150-156.

[11] 陳伊明，謝亞萍，劉成印，等.拉米夫定預(yù)防B細胞非霍奇金淋巴瘤患者化療后乙型肝炎病毒再激活的療效研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2014，24（4）：796-798.

[12] Hsiao LT，Chen PM，Chan YJ，et al. Hepatitis B virus reactivation in surface antigen-negative patients with B-cell non-Hodgkins lymphomateated with rituximab[J].2010 ASH Annual Meeting，2010：Abstract 3968.

[13] 鄭文，謝彥，王小沛，等.惡性腫瘤伴乙型肝炎病毒感染率調(diào)查分析[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17（6）：417- 419.

[14] Coffin CS，Mulrooney-Cousins PM，Osiowy C，et al. Virological characteristics of occult hepatitis B virus in a North American cohort of human immunodeficiency virus type 1-positive patients on dual active anti-HBV/HIV therapy[J]. Journal of Clinical Virology the Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology，2014，60（4）：347-353.

[15] Peveling-ObherhagJ，Arcaini L，Hansmann ML，et al. Hepatitis C-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas. Epidcmiology，molecular signature and clinical management[J].Journal of hepatology，2013，59 （1）：169-177.

[16] Engels EA，Cho ER，Jee SH. Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma in South Korea：A cohort study. Lancet Oncol，2010，11：827-834.

[17] Pontisso P，Vidalino L，Quarta S，et al. A Biological and clinical implications of HBV infection in periperal blood mononuclear cells. Autoimmun Rev，2008，8：13-17.

[18] Nath A，Agarwal R，Malhotra P，et al. Prevalence of hepatitis B virus infection in non-Hodgkin lymphoma：A systematic review and meta-analysis[J].Intern Med J，2010， 40（9）：633-641.

（收稿日期：2018-01-24）