阿昔洛韋聯(lián)合西咪替丁治療小兒水痘的Meta分析

王曉東，續(xù) 暢，王 培，黃 鳳，馬致潔

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050；2.北京積水潭醫(yī)院，北京 100035；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010)

水痘(varicella)是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)初次感染引起的，主要發(fā)生在嬰幼兒或?qū)W齡前兒童的急性傳染病[1]。感染的患兒主要癥狀為發(fā)熱，皮膚與黏膜出現(xiàn)周身性紅色斑丘疹、皰疹、痂疹等癥狀，皮疹主要發(fā)生在胸、腹、背，四肢較少見，呈向心性分布，部分輕癥水痘患者預(yù)后良好，但發(fā)痘后容易殘留痘印[2]。該病于冬春兩季多發(fā)，且傳染性較強(qiáng)，主要傳染源為水痘患者，患者自發(fā)病前1～2天直至皮疹干燥結(jié)痂時(shí)，均具有傳染性，直接接觸或吸入飛沫均可傳染，在近距離、短時(shí)間內(nèi)也可通過健康攜帶者間接傳播。流行病學(xué)調(diào)查顯示，學(xué)齡前兒童普遍易感該病，易感人群的發(fā)病率可達(dá)80%以上，病后患兒可對(duì)該病獲得持久性免疫，但仍可發(fā)生帶狀皰疹[3]。

以往治療水痘主要應(yīng)用利巴韋林，利巴韋林是廣譜抗病毒藥物，通過干擾肌酐磷酸脫氫酶的活動(dòng)抑制鳥苷酸的合成，從而阻斷病毒復(fù)制。但利巴韋林對(duì)病毒腺苷激酶過度依賴，容易產(chǎn)生耐藥性，治療作用往往不明顯[4]。阿昔洛韋屬于無環(huán)鳥苷類制劑，是臨床上常用的一類廣譜抗病毒藥物，是一種D-氨基酸氧化酶(DAO)活性位點(diǎn)定向抑制劑，其作用于皰疹病毒DNA聚合酶，能夠有效抑制病毒復(fù)制[5-6]；西咪替丁屬于一類H2受體拮抗劑，能夠抑制皰疹病毒復(fù)制，提高T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，提高機(jī)體抗病毒水平。另外該藥具有明顯的抗組胺作用，能夠增加毛細(xì)血管通透性，從而抑制皮膚受損，具有止痛、消腫、止癢的作用，對(duì)潰瘍愈合具有良好的促進(jìn)作用[7]。臨床上也有將兩藥聯(lián)用治療小兒水痘的研究。近年來，臨床上多有阿昔洛韋聯(lián)合西咪替丁治療小兒水痘的臨床報(bào)道，為明確兩藥聯(lián)用治療該病的療效，本研究采用Meta分析方法[8-9]，分析了國內(nèi)外以利巴韋林為對(duì)照組，應(yīng)用阿昔洛韋聯(lián)合西咪替丁治療小兒水痘的臨床療效，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略

檢索2018年4月24日前PUBMED、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)收錄的文獻(xiàn)，英文檢索詞Chickenpox、Varicella、ACV、Acyclovir、Acyclogua￣nosine、Poviral、Aclovir、Cimetidine、Tagamet，中文檢索詞水痘、阿昔洛韋、阿西洛韋、阿昔洛維、阿昔羅韋、無環(huán)鳥苷、西咪替丁、西咪替丁、泰胃美，并輔以手工檢索，盡量減少遺漏，對(duì)檢索出的文獻(xiàn)按以下標(biāo)準(zhǔn)決定納入或排除。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(random control trials,RCT);②研究對(duì)象為年齡1～14歲，臨床確診為水痘的患兒；③干預(yù)措施：觀察組在普通處理上用阿昔洛韋聯(lián)合西咪替丁抗病毒治療，對(duì)照組用利巴韋林抗病毒及對(duì)癥處理。觀察組及對(duì)照組在發(fā)病時(shí)間、年齡、性別等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重臟器功能不全或患有其他嚴(yán)重全身疾病患者的文獻(xiàn)；②患有腎功能不全、惡性腫瘤、糖尿病、器官移植、免疫缺陷和近期使用糖皮質(zhì)激素患者的文獻(xiàn)；③樣本資料不清，診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的文獻(xiàn)；④分析時(shí)無法使用其提供的數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。療效判定指標(biāo)：包括顯效、有效、無效、退熱時(shí)間、結(jié)痂時(shí)間等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。首先，通過檢驗(yàn)對(duì)本研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。若P>0.1且I2<50%，則認(rèn)為存在異質(zhì)性的可能小，采用固定效應(yīng)模型，若P<0.1且I2>50%，具有異質(zhì)性，按可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素，進(jìn)行亞組分析，對(duì)連續(xù)變量的數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

2結(jié)果

2.1納入研究文獻(xiàn)的一般情況

按照制定的檢索策略，初步檢出文獻(xiàn)52篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、文摘、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)、動(dòng)物或細(xì)胞等基礎(chǔ)研究后為14篇，下載上述14篇文獻(xiàn)全文并閱讀進(jìn)行詳細(xì)分析，排除非觀察性研究，排除結(jié)局指標(biāo)與本文不符及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道的，最終納入文獻(xiàn)為7篇RCT研究，共544例患者(阿昔洛韋+西咪替丁組280例，利巴韋林組264例)，研究對(duì)象的納入流程，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選過程圖

2.2納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的7篇文獻(xiàn)研究有6篇提到了隨機(jī)分組，其中一篇為抽簽分組，其余5篇均未詳細(xì)描述隨機(jī)方法；有6篇對(duì)兩組的基本資料進(jìn)行了比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了各自的結(jié)果數(shù)據(jù)，所有研究對(duì)選擇性報(bào)道的結(jié)果均未詳細(xì)描述。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

注：表中①②③④⑤⑥⑦分別表示總有效率、退熱時(shí)間、止癢時(shí)間、結(jié)痂時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率、焦慮癥狀、總病程，iv表示靜脈滴注。

2.3兩組藥物治療的有效率比較

有6篇文獻(xiàn)給出了治療有效率的結(jié)果，Chi2結(jié)果顯示，各研究之間異質(zhì)性較小(P>0.1且I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿昔洛韋+西咪替丁組治療有效率要明顯大于利巴韋林組，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.24,95%CI:1.15～1.33,P<0.00001)。兩組藥物治療后的退熱時(shí)間比較的森林圖見圖2。

2.4兩組藥物治療后的臨床各指標(biāo)比較

2.4.1退熱時(shí)間

有5篇文獻(xiàn)研究比較了退熱時(shí)間，各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=79%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，阿昔洛韋+西咪替丁組退熱時(shí)間要明顯短于利巴韋林組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-2.09,95%CI:-2.63～-1.54,P<0.00001)。兩組藥物治療后的退熱時(shí)間比較的森林圖，見圖3。

圖2阿昔洛韋+西咪替丁組與利巴韋林組治療有效率比較森林圖

Fig.2 Forest map of comparison of total effective rate between Aciclovir and Cimetidine group and Rbavirin group

圖3 阿昔洛韋+西咪替丁組與利巴韋林組治療退熱時(shí)間比較森林圖

2.4.2結(jié)痂時(shí)間

有6篇文獻(xiàn)研究比較了結(jié)痂時(shí)間，各研究間存在異質(zhì)性(I2=86%，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與利巴韋林組相比，阿昔洛韋+西咪替丁組能夠在更短的時(shí)間內(nèi)結(jié)痂，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-2.04,95%CI:-2.71～-1.37,P<0.00001)。兩組藥物的結(jié)痂時(shí)間比較森林圖見圖4。

圖4阿昔洛韋+西咪替丁組與利巴韋林組結(jié)痂時(shí)間比較森林圖

Fig.4 Forest map of comparison of scab time between Aciclovir and Cimetidine group and Rbavirin group

3討論

3.1小兒水痘的發(fā)病及流行病學(xué)特征

水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的一種傳染性極強(qiáng)的小兒常見病，其主要癥狀表現(xiàn)為患兒全身多處的黏膜損傷，具體表現(xiàn)為皰疹、皮疹、痂疹和丘疹等成批或成片的痘疹。水痘與手足口病、流腮(或猩紅熱)并列兒童各種傳染病發(fā)病數(shù)的前三位[16]。小兒一旦感染應(yīng)盡早隔離，直到全部皮疹干燥結(jié)痂為止。水痘一般10天左右便可自愈，病后獲得終身免疫，但新生兒和免疫缺陷小兒在發(fā)病嚴(yán)重時(shí)，會(huì)引發(fā)高危的并發(fā)癥，影響生命健康，故小兒水痘應(yīng)早發(fā)現(xiàn)早治療[2,17]。應(yīng)用藥物提高小兒免疫力和抗水痘-帶狀皰疹病毒是小兒水痘的主要治療方式[18]。

3.2阿昔洛韋和西咪替丁的作用機(jī)制

阿昔洛韋是一種合成的嘌呤核苷類似物，其對(duì)皰疹病毒的靶向性較強(qiáng)，通過干擾皰疹病毒DNA多聚酶，起到對(duì)水痘-帶狀皰疹病毒復(fù)制的抑制作用。自上世紀(jì)80年代，臨床上便應(yīng)用阿昔洛韋治療帶狀皰疹。近年來，有使用阿昔洛韋治療晚期妊娠生殖器皰疹的報(bào)道[19-21]。西咪替丁是一種H2受體阻滯藥物，作用于T細(xì)胞的H2受體，可提高T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，從而減少傳染性疾病的感染性；其作用于毛細(xì)血管的H2受體時(shí)，可收縮毛細(xì)血管，減少其通透性，從而減輕局部水腫[22]。

3.3總結(jié)與展望

本文的研究結(jié)果顯示，阿昔洛韋聯(lián)合西咪替丁治療小兒水痘，從治療有效率、退熱時(shí)間、結(jié)痂時(shí)間等方面都明顯優(yōu)于利巴韋林，但在止癢時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率方面仍有待進(jìn)一步的觀察，雖然部分文獻(xiàn)研究了上述指標(biāo)，但由于報(bào)道數(shù)量不足，無法形成系統(tǒng)評(píng)價(jià)。綜上所述，阿昔洛韋聯(lián)合西咪替丁治療小兒水痘的臨床療效優(yōu)于利巴韋林。

本研究納入的7篇文獻(xiàn)在有效率方面無明顯異質(zhì)性，但森林圖顯示，其中2個(gè)研究與中間的無效線相交，說明還不能確定阿昔洛韋聯(lián)合西咪替丁組與利巴韋林組治療有效率不相等，這也說明了納入多篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的意義[23]。在退熱時(shí)間和結(jié)痂時(shí)間方面，各研究之間存在一定的異質(zhì)性，這可能與劑量、療程的不同有關(guān)，有導(dǎo)致一定偏倚的可能。本研究將對(duì)應(yīng)用阿昔洛韋聯(lián)合西咪替丁治療小兒水痘的報(bào)道進(jìn)行追蹤和研究，爭取獲得更加可靠、確切的結(jié)果，為臨床治療小兒水痘提供指導(dǎo)。