進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成治療進(jìn)展*

王中泰 吳芳 顏彬桔 屈晶晶 張永昌 楊農(nóng)

原發(fā)性支氣管肺癌是中國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均位居第一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總病例數(shù)近85%［1］。目前，針對(duì)NSCLC的第三代細(xì)胞毒性藥物的發(fā)展局限于更好的耐受性和更輕的不良反應(yīng)，療效進(jìn)步較為有限，總生存期（overall survival，OS）不足1 年，客觀緩解率（objective response rate，ORR）僅30%［2］。因此，如何在化療基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高療效，延長(zhǎng)NSCLC患者OS成為目前抗腫瘤治療的研究方向。血管生成指從已形成的血管基礎(chǔ)上新生成血管，是抗腫瘤治療的重要治療靶點(diǎn)［3］。在晚期NSCLC領(lǐng)域抗血管生成治療已開展了大量探索，按藥物靶點(diǎn)及作用機(jī)制分為兩類：以血管生成為靶點(diǎn)的單克隆抗體和抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine ki?nase inhibitor，TKI）。前者包括貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗，在臨床上已有廣泛研究和應(yīng)用（表1），其作用機(jī)制見圖1，而抗血管生成TKI的臨床應(yīng)用尚在探索中。本文將對(duì)NSCLC抗血管生成的治療策略進(jìn)行探討。

1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是特異性靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的人源化單克隆抗體，其聯(lián)合治療模式在臨床上已廣泛應(yīng)用，聯(lián)合藥物主要包括細(xì)胞毒化療藥物和表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor recep?tor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）。

1.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療

ECOG 4599研究將納入878例非鱗NSCLC患者隨機(jī)分配至紫杉醇/卡鉑或聯(lián)合貝伐珠單抗（15 mg/kg）組。結(jié)果顯示，聯(lián)合組對(duì)比單獨(dú)化療組中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）延長(zhǎng)近2個(gè)月，OS首次超過1年，ORR顯著提升［4］。由此，貝伐珠單抗在2004年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)作為晚期NSCLC的一線用藥。2009年有研究進(jìn)一步將高劑量（15mg/kg）和低劑量（7.5 mg/kg）的貝伐珠單抗與單純化療進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示聯(lián)合低劑量貝伐珠單抗在mPFS、ORR上更具優(yōu)勢(shì)［5］。有研究以中國(guó)NSCLC患者為研究對(duì)象，一線接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗的人群中位OS（median OS，mOS）達(dá)24.3個(gè)月，較單純化療組延長(zhǎng)近7個(gè)月（24.3個(gè)月vs.17.7個(gè)月），ORR也有顯著提升。該研究結(jié)果優(yōu)于以往以西方人群為研究對(duì)象的數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出貝伐珠單抗在亞洲人群中的療效［6］。近些年開展的多項(xiàng)研究結(jié)果，見表1。

貝伐珠單抗的維持治療在多項(xiàng)研究中展現(xiàn)出較好的藥物耐受性和療效。有研究將貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合培美曲賽維持進(jìn)行療效對(duì)比，結(jié)果顯示聯(lián)合維持治療的mPFS顯著提升［10］。有研究旨在尋找最佳維持治療方案，然而兩組mOS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅在培美曲賽組略有PFS的提升［11］。

二線使用貝伐珠單抗在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的耐受性和療效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中貝伐珠單抗二線聯(lián)合化療獲得5.8個(gè)月的PFS，12.5個(gè)月的OS［12］。中國(guó)一項(xiàng)回顧性分析將貝伐珠單抗聯(lián)合化療一、二線療效進(jìn)行直接對(duì)比，結(jié)果顯示一、二線治療組中ORR分別為23.1%和5.0%（P=0.020），疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為84.6%和50.0%（P=0.001），然而OS無顯著性差異（27.2個(gè)月vs.29.6個(gè)月，P=0.740）［13］。

跨線使用貝伐珠單抗在NSCLC中的證據(jù)尚不充分。有研究顯示，跨線使用貝伐珠單抗僅為患者帶來1個(gè)月的PFS和2.1個(gè)月的OS獲益［14］。2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）報(bào)道的AvaALL（MO22097）研究未達(dá)到主要觀察終點(diǎn)，次要觀察終點(diǎn)PFS以及疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）的延長(zhǎng)僅能提示貝伐珠單抗的跨線治療有獲益趨勢(shì)［15］。

表1 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合化療治療進(jìn)展期NSCLC的臨床研究

表1 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合化療治療進(jìn)展期NSCLC的臨床研究（續(xù)表1）

?圖1 貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗的抑制作用以及內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF受體的作用機(jī)制

上述研究中≥3級(jí)藥物不良反應(yīng)主要集中在肺出血、高血壓以及蛋白尿，部分患者的死亡也與出血相關(guān)的不良反應(yīng)有直接聯(lián)系。有研究報(bào)道最常見的≥3級(jí)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺栓塞28例（1%），≥3級(jí)的肺出血和出血的人數(shù)分別為15例（1%）和80例（4%）［16］。另個(gè)一項(xiàng)Ⅳ期研究中不良反應(yīng)發(fā)生率為19.7%，≥3級(jí)的出血占4.1%［17］?；谀X出血風(fēng)險(xiǎn)，既往研究往往會(huì)排除腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者。但隨后的研究證實(shí)貝伐珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的腦出血風(fēng)險(xiǎn)在可控范圍內(nèi)：PA?SPORT研究入組115例腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中發(fā)生≥2級(jí)的顱內(nèi)出血患者未報(bào)道1例［18］。隨后一項(xiàng)Meta分析顯示，接受過貝伐珠單抗治療的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者發(fā)生4級(jí)顱內(nèi)出血的概率僅為3.3%［19］。近期的BRAIN研究?jī)H報(bào)道1例接受貝伐珠單抗治療后發(fā)生腦出血的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者［20］。

1.2 貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKIs

貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKIs策略的優(yōu)越性在Ⅱ期臨床試驗(yàn)（JO25567）研究中首次展現(xiàn)。研究招募154例EGFR突變型NSCLC患者，一線厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（EB組）相比單用厄洛替尼（E組）療效顯著提升，mPFS分別為16.4個(gè)月和9.8個(gè)月（P＜0.001）［15］。有研究顯示，總體人群mPFS為13.8個(gè)月，1年P(guān)FS率為56.7%，其中36例T790M突變陽性患者mPFS和1年P(guān)FS率分別顯著提升至16.0個(gè)月和72.4%［21-22］?；谏鲜鲅芯?，2016年6月歐盟批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼用于含EGFR突變的不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。然而，在2018年ASCO會(huì)議上公布（JO25567）研究最新數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，兩組PFS的顯著差異并未轉(zhuǎn)化為OS的差異（EB組：47個(gè)月，E組：47.7個(gè)月，P=0.327）。此外，一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究評(píng)估了同為一代EGFR-TKIs的吉非替尼與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療療效。主要觀察終點(diǎn)1年P(guān)FS為56.7%，24例19外顯子缺失突變?nèi)巳簃PFS獲益更顯著（18.0個(gè)月vs.9.4個(gè)月）［23］。有關(guān)貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKIs二線和維持治療的研究，見表2。

表2 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合EGFR-TKIs治療進(jìn)展期NSCLC的臨床研究

表2 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合EGFR-TKIs治療進(jìn)展期NSCLC的臨床研究（續(xù)表2）

1.3 貝伐珠單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑

貝伐珠單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿特珠單抗應(yīng)用于腎細(xì)胞癌已表現(xiàn)出較好的療效和安全性［27］，而在NSCLC領(lǐng)域中，正在開展的IMpower150（NCT02366143）研究計(jì)劃入組1 200例未接受化療的非鱗NSCLC患者，旨在比較阿特珠單抗聯(lián)合化療或貝伐珠單抗或三藥聯(lián)合的療效和安全性。

2 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是特異性靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF受體-R2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR2）的抗血管生成單克隆抗體，分別于2014、2015年被FDA批準(zhǔn)作為進(jìn)展期胃癌、胃食管連接部癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療用藥。

2.1 雷莫盧單抗聯(lián)合化療

雷莫盧單抗聯(lián)合化療的一線治療在2014年一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中初步展現(xiàn)療效，40例入組的進(jìn)展期NSCLC患者接受雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑，mPFS和OS分別為7.85個(gè)月和16.9個(gè)月［28］。然而另一項(xiàng)Ⅱ期研究中，入組的140例患者一線接受雷莫盧單抗聯(lián)合化療未獲得顯著的PFS和ORR獲益［29］。

隨后的Revel研究為雷莫盧單抗用于晚期NSCLC的二線治療提供依據(jù)：入組的1 825例一線化療失敗的晚期NSCLC患者接受多西他賽單藥或聯(lián)合雷莫蘆單抗，結(jié)果顯示mOS和mPFS分別為10.5個(gè)月和9.1個(gè)月，相比單純化療組均延長(zhǎng)了近1.5個(gè)月。兩組中因不良反應(yīng)死亡和≥3級(jí)肺出血的發(fā)生率無差異，展現(xiàn)出雷莫盧單抗可控的不良反應(yīng)［30］?；谠擁?xiàng)研究，2014年雷莫蘆單抗被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療。

2.2 雷莫盧單抗聯(lián)合EGFR-TKI

正在進(jìn)行的RELAY（NCT02411448）研究旨在評(píng)估EGFR突變型的進(jìn)展期NSCLC患者（不包含EGFR T790M突變患者）一線使用雷莫盧單抗聯(lián)合厄洛替尼的療效及安全性。研究分為A、B兩部分，將分別評(píng)估聯(lián)合治療的劑量限制性不良反應(yīng)和療效。研究預(yù)計(jì)于2021年8月完成，其結(jié)果值得期待［31］。

3 抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑

3.1 索拉非尼

索拉非尼是以VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、RET、FLT-3、RAF以及c-KIT為靶點(diǎn)的抗腫瘤細(xì)胞增殖與血管生成的酪氨酸激酶抑制劑，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌、不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌。然而，在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，索拉菲尼并未給NSCLC患者帶來顯著的生存獲益［32］。近期開展的MISSION研究將索拉非尼單藥用于三線治療后的晚期NSCLC患者［33］。相比安慰劑組，索拉非尼組的PFS、TTP、ORR均有明顯獲益，然而OS無明顯延長(zhǎng)［34］。

3.2 舒尼替尼

舒尼替尼是靶向VEGFR-2、PDGFR-β、CSF1R、FLT-3、RET、C-KIT以及FGFR的酪氨酸激酶抑制劑。2012年1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究對(duì)比厄洛替尼聯(lián)合舒尼替尼或安慰劑在治療后的晚期NSCLC患者的療效［35］。結(jié)果顯示PFS、ORR有明顯改善，然而并未帶來OS的獲益。同樣，近期開展的CALGB（30607）研究對(duì)比舒尼替尼與安慰劑在換藥維持治療中的療效差異。結(jié)果顯示，PFS在舒尼替尼組中獲益（4.3個(gè)月vs.2.8個(gè)月，P＜0.001），但總生存時(shí)間依舊無明顯改善。

3.3 尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布為一種靶向VEGFR-1，-2，-3，PDG?FR-α/β，F(xiàn)GFR-1，2，3的三重酪氨酸酶抑制劑。在LUME-Lung1研究中，二線接受多西他賽聯(lián)合尼達(dá)尼布的肺腺癌患者對(duì)比聯(lián)合安慰劑的患者OS延長(zhǎng)2.3個(gè)月［36］?；谠擁?xiàng)研究，2014年尼達(dá)尼布獲歐盟批準(zhǔn)用于進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性肺腺癌的二線治療。

3.4 安羅替尼

安羅替尼是以VEGF、PDGFR和FGFR等血管生成因子為靶點(diǎn)的新型小分子多靶點(diǎn)TKI。在1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，經(jīng)多線治療失敗的晚期NSCLC患者接受安羅替尼治療相比安慰劑組，PFS延長(zhǎng)3.6個(gè)月（4.8個(gè)月vs.1.2個(gè)月，P＜0.001），未出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)［37］。近期Han等［38］報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果引起廣泛關(guān)注。該研究共納入439例既往至少接受兩次化療的晚期NSCLC患者，隨機(jī)接受安羅替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示，安羅替尼組主要觀察終點(diǎn)OS顯著延長(zhǎng)（9.6個(gè)月vs.6.3個(gè)月，P=0.002），PFS、ORR及DCR均有明顯改善，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相近，使安羅替尼有望成為NSCLC三線治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，見表3。

表3 抗血管生成TKI藥物一、二線治療進(jìn)展期NSCLC的臨床研究

3.5 阿帕替尼

阿帕替尼是中國(guó)自主研發(fā)的新型小分子TKI，通過靶向VEGFR-2發(fā)揮抗血管生成作用，已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于中國(guó)晚期胃癌的二線治療。近年來，阿帕替尼應(yīng)用于晚期NSCLC的報(bào)道也陸續(xù)出現(xiàn)。有報(bào)道2例晚期NSCLC患者接受阿帕替尼同步放射治療后均獲得明顯緩解，不良反應(yīng)未明顯增加［39］。一項(xiàng)回顧性研究分析28例多線治療失敗的NSCLC患者服用阿帕替尼的療效和安全性，結(jié)果顯示ORR和DCR分別達(dá)到26%和93%［40］。此外，有研究將阿帕替尼作為三線或以上治療EGFR野生型的晚期NSCLC，同樣也獲得了較好的療效［41］。

4 展望

抗血管生成治療在NSCLC靶向治療領(lǐng)域中已歷經(jīng)多年的發(fā)展，未來進(jìn)一步提高抗血管生成治療療效的道路在于聯(lián)合治療：貝伐珠單抗與化療的聯(lián)合成功突破了單純化療為NSCLC患者帶來的生存獲益極限，而在（JO25567）研究中通過與厄洛替尼聯(lián)合治療將PFS進(jìn)一步提升至16個(gè)月，該結(jié)果遠(yuǎn)超預(yù)期，提示“A+T”發(fā)揮出“1+1＞2”的效果。然而“A+T”的具體增效機(jī)制究竟為何，這一問題對(duì)于今后抗血管生成藥物如何通過聯(lián)合治療發(fā)揮最大作用至關(guān)重要。VEGF和EGFR通路存在功能上的聯(lián)系，聯(lián)合抑制EGFR和VEGF信號(hào)通路可產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)。然而，兩條重要的信號(hào)通路具體存在怎樣的聯(lián)系，是否存在共同的下游信號(hào)通路亟需探索。此外，致命的不良反應(yīng)也是上述研究失敗的原因之一，部分患者因不可耐受的不良反應(yīng)永久停藥，錯(cuò)失進(jìn)一步獲得臨床獲益的機(jī)會(huì)。因此，如何盡可能降低抗血管生成治療不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，使患者獲益最大化同樣也是未來努力的方向。