經(jīng)尿道膀胱腫瘤剜除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌的應(yīng)用價值

溫波 劉奔 夏露 于晨熹 黃樹清

非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive blad?der cancer，NMIBC）是最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤［1］。目前經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治療NMIBC的首選術(shù)式［2］，但TURBT仍存在術(shù)中切碎組織、理論上增加癌細(xì)胞播散種植概率，電切凝固作用導(dǎo)致術(shù)中不易判斷解剖層次，使腫瘤殘留率增加，組織炭化導(dǎo)致肌層分辨困難、術(shù)后難以得到準(zhǔn)確的病理分期等不足之處。為解決上述問題，Kitamura等［3］首次提出“膀胱腫瘤整塊切除術(shù)”概念，術(shù)中以息肉套圈完整切除直徑最大為3 cm的膀胱腫瘤，獲得了滿意的療效；Ukai等［4］首先報道了通過改進(jìn)J-形電極完成膀胱腫瘤的整塊剜除。此后國內(nèi)外學(xué)者采用桿狀電極、針狀電極以及各種類型激光進(jìn)行膀胱腫瘤整塊切除，均取得滿意的臨床療效。因利用標(biāo)準(zhǔn)電切環(huán)進(jìn)行經(jīng)尿道膀胱腫瘤剜除術(shù)（transurethral enucleation of bladder tu?mor，TUEBT）報道尚少，本研究旨在探討該方法的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2015年11月至2018年1月121例于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行經(jīng)尿道手術(shù)的初發(fā)膀胱腫瘤患者的臨床病理資料，術(shù)后病理診斷NMIBC為99例，82例有完整隨訪資料。將82例患者按照手術(shù)方式分為TUEBT組38例和TURBT組44例。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 采用硬膜外麻醉，使用Olympus 26 F連續(xù)灌洗電切鏡（購于日本奧林巴斯公司），電切功率為120 W，電凝功率為80 W，灌洗液采用5%甘露醇。進(jìn)鏡后觀察膀胱內(nèi)腫瘤的部位、大小、數(shù)目、形態(tài)、基底部及其與輸尿管開口位置關(guān)系。

TUEBT組：在距離腫瘤根部1 cm處，以“點(diǎn)切”方式即點(diǎn)踏電切開關(guān)行環(huán)形標(biāo)記，通常1～2個“點(diǎn)切”深度達(dá)肌層，控制沖洗液流速并保持膀胱適當(dāng)充盈，使術(shù)野開闊清晰，沿淺肌層深面采用“點(diǎn)切”和電切環(huán)逆行推剝將腫物整塊切除，使用ELLIK沖洗器吸出或以電切環(huán)于外鞘內(nèi)勾出瘤體。重新進(jìn)鏡切取腫瘤基底部位組織送檢，電凝創(chuàng)面及周圍約1 cm正常膀胱黏膜，確切止血，下尿管，術(shù)終。

TURBT組：常規(guī)切除腫瘤瘤體，然后電切腫瘤至淺肌層深面，切除范圍距腫瘤邊緣2 cm，組織碎塊隨水流沖出或使用沖洗器吸出。其余步驟與TUEBT相同。

1.2.2 術(shù)后處理 術(shù)后膀胱沖洗，沖洗液顏色轉(zhuǎn)清后4 h停止。術(shù)中未發(fā)生膀胱穿孔及術(shù)后無明顯血尿者，術(shù)后24 h內(nèi)選用鹽酸吉西他濱1 g或吡柔比星30 mg即刻膀胱灌注化療。術(shù)后2周開始進(jìn)行規(guī)律性膀胱灌注。術(shù)后2年內(nèi)每3個月復(fù)查膀胱鏡。

1.2.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組的手術(shù)時間、血紅蛋白減少量、膀胱沖洗時間、留置尿管時間、術(shù)后住院時間、手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后3、6、12個月腫瘤復(fù)發(fā)情況、病理分期分級、肌層缺失率、基底癌組織殘余率及符合二次經(jīng)尿道切除術(shù)（repeat transurethral resection，Re?TUR）標(biāo)準(zhǔn)例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床病理資料比較

TUEBT組患者平均年齡為（64.24±11.21）歲，TURBT組的為（68.14±12.14）歲，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分析兩組的患者性別，及腫瘤部位、大小、數(shù)目及形態(tài)等，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 82例非肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床資料比較

2.2 兩組患者手術(shù)情況、手術(shù)并發(fā)癥及符合ReTUR標(biāo)準(zhǔn)例數(shù)比較

TUEBT組手術(shù)時間為（29.55±4.13）min，長于TURBT組的（25.30±4.01）min；TUEBT組的血紅蛋白減少量、膀胱沖洗時間、留置尿管時間及術(shù)后住院時間分別為（2.00±0.38）g/dL、（21.00±3.55）h、（4.34±0.81）d、（5.29±0.96）d，少于TURBT組的（2.30±0.32）g/dL、（27.57±3.87）h、（5.32±0.83）d、（6.32±0.86）d，兩組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組手術(shù)并發(fā)癥均為改良型Clavien-Dindo分級Ⅰ級，TUEBT組與TURBT組疼痛、發(fā)燒、嘔吐、術(shù)后早期出血及膀胱痙攣等并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。TUEBT組的閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率為13.16%（5/38），低于TURBT組的34.09%（15/44），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。TUEBT組符合ReTUR標(biāo)準(zhǔn)例數(shù)為22例、TURBT組為33例，但因肌層缺失而需ReTUR的TUEBT組例數(shù)為0、TURBT組為14例，TURBT組明顯多于TUEBT組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組手術(shù)均順利完成，TUEBT過程見圖1。

圖1 TUEBT手術(shù)過程

2.3 兩組患者術(shù)后病理分期分級、肌層缺失率、基底癌組織殘余率及復(fù)發(fā)率比較

TUEBT組的標(biāo)本鏡下顯示，膀胱黏膜、黏膜下層和肌層均清晰可見，癌組織局限于黏膜層（圖2A）；癌細(xì)胞排列密集，呈異型性（圖2B）。診斷為膀胱低級別尿路上皮癌。

圖2 TUEBT術(shù)后膀胱癌病理檢查

TUEBT組無肌層缺失，其肌層缺失率為0（0/38），低于TURBT組的31.82%（14/44），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。TUEBT組的基底癌組織殘余率為2.63%（1/38），TURBT組為9.09%（4/44），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后隨訪TUEBT組5例未達(dá)1年，TURBT組6例未達(dá)1年，其余隨訪均達(dá)半年以上。術(shù)后3、6個月38例TUEBT組復(fù)發(fā)分別為0、2例，44例TURBT組復(fù)發(fā)分別為2、6例；術(shù)后12個月33例TUEBT組復(fù)發(fā)為2例，38例TURBT組為5例。TUEBT組累計(jì)復(fù)發(fā)率為10.53%（4/38），低于TURBT組29.55%（13/44），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組膀胱癌患者術(shù)后病理分期分級比較

3 討論

TURBT是治療NMIBC的主要手段，但在實(shí)踐中仍發(fā)現(xiàn)其存在部分不足，未能滿足膀胱癌治療的要求。因術(shù)中不可避免地切碎腫瘤組織、解剖定位差等原因，導(dǎo)致腫瘤標(biāo)本的肌層缺失，而腫瘤組織的炭化導(dǎo)致病理上對肌層識別的困難。研究顯示，高達(dá)51%標(biāo)本缺乏肌層［5］，從而低估了對腫瘤病理的分期［6］。側(cè)壁腫瘤切除過深可能引起閉孔神經(jīng)反射甚至膀胱穿孔造成尿外滲或腫瘤播散種植，所以常常不能完全切除腫瘤［7］。有文獻(xiàn)報道，首次電切術(shù)后腫瘤殘余率可達(dá)33.8%～36%［8］。本研究TURBT組標(biāo)本肌層缺失率、閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率及累計(jì)復(fù)發(fā)率均高于TUEBT組，分析與電切技術(shù)本身有關(guān)。

對于腫瘤剜除，本研究發(fā)現(xiàn)行TUEBT時電切環(huán)“點(diǎn)切”式切開膀胱黏膜及淺肌層后，沿淺肌層深面借助電切、電凝及電切環(huán)逆行推剝腫瘤基底，操作精確，深度可控，層次明確，對組織損傷輕微，38例完整保留肌層。鐘明珠等［9］比較行經(jīng)尿道等離子膀胱腫瘤剜除術(shù)（plasmakinetic enucleation of bladder tumor，PKEBT）與TURBT患者的手術(shù)時間、圍手術(shù)期并發(fā)癥和控瘤效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PKEBT組膀胱穿孔率、尿管留置時間及首次膀胱鏡復(fù)查復(fù)發(fā)率均顯著低于TURBT組（P＜0.05）。研究報道，對淺表性膀胱腫瘤采用整塊剜除術(shù)具有可行性和安全性，與TURBT相比，優(yōu)勢在于可完整切除腫瘤，能獲取優(yōu)質(zhì)腫瘤標(biāo)本以進(jìn)行病理診斷和分期［10-11］，顯著降低復(fù)發(fā)率［12］。但采用激光行膀胱腫瘤剜除術(shù)，雖無電場效應(yīng)，可避免閉孔神經(jīng)反射，減少膀胱穿孔發(fā)生，但術(shù)中凝血困難，且激光設(shè)備費(fèi)用高［13］，同樣存在肌層保留困難的問題。本研究采用常規(guī)電切設(shè)備施行TUEBT，取得了與上述研究相似的結(jié)果。

本研究發(fā)現(xiàn)，TUEBT與傳統(tǒng)TURBT相比較的安全性和療效均得到進(jìn)一步提高。1）以電凝“點(diǎn)切”方式對腫瘤基底進(jìn)行手術(shù)操作，切割時電切環(huán)與膀胱壁接觸面小且短暫，切割深度可由施加于膀胱壁壓力的大小和時間來控制，之后通過電切環(huán)逐步逆行推剝，二者交替進(jìn)行，僅在切取基底組織時使用電切的功率，很大程度上避免閉孔神經(jīng)反射。本研究顯示，TUEBT組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率較TURBT組明顯降低，主要是由于“點(diǎn)切”式切開和機(jī)械性剝離瘤體，術(shù)中層次清晰，避免切割過深，造成閉孔神經(jīng)反射。2）剜除層面為天然解剖間隙，標(biāo)志清晰，首先處理腫瘤基底血供，術(shù)野清晰，止血確切，失血和術(shù)后出血控制滿意。TUEBT組中血紅蛋白減少量、膀胱沖洗及留置尿管時間較TURBT組明顯減少。3）剜除術(shù)將腫瘤整塊剜除，不切碎瘤體，減少癌細(xì)胞播散種植的機(jī)會；剜除層面清晰，腫瘤基底殘余減少，從而減少局部復(fù)發(fā)。TUEBT組復(fù)發(fā)率明顯降低，僅4例復(fù)發(fā)，而TURBT組13例復(fù)發(fā)，分析原因可能與癌細(xì)胞播散種植及腫瘤基底殘余減少有關(guān)。4）直視下避免組織過度燒灼，組織層次清晰，易獲得完整的腫瘤標(biāo)本，降低術(shù)后病理分期偏差的可能性。5）機(jī)械性剝離瘤體，保留肌層，降低ReTUR概率。

TUEBT術(shù)中需要注意的關(guān)鍵問題：1）側(cè)壁腫瘤剜除時，減少膀胱容量，采用“點(diǎn)切”式切開，瘤體主要靠機(jī)械性肌層下剝離，從而減少電刺激，必要時可以行腫瘤基底部經(jīng)皮長針穿刺注射利多卡因阻滯。剜除術(shù)的“點(diǎn)切”均在直視下進(jìn)行，通常1～2個“點(diǎn)切”到達(dá)肌層，深度固定，從而減少閉孔神經(jīng)反射及膀胱穿孔的發(fā)生。2）靠近輸尿管口腫瘤，電切后易形成瘢痕，可能導(dǎo)致輸尿管口狹窄乃至腎積水，剜除術(shù)使用電切環(huán)沿天然解剖平面逆行推剝，不對輸尿管口進(jìn)行燒灼，本研究中所有輸尿管口腫瘤術(shù)中均見完整的輸尿管口且排尿良好。3）對于體積較大的腫瘤，先通過電切切除部分瘤冠，再整塊剜除腫瘤基底及殘端，避免破壞腫瘤基底結(jié)構(gòu)。4）對于位置不佳的腫瘤，通過改變膀胱容量，能夠順利剜除腫瘤。

TURBT采用分塊切除，腫瘤殘留率較高，多數(shù)標(biāo)本缺乏肌層，常需要2～6周后進(jìn)行ReTUR。Sanse?verino等［14］對高級別T1期膀胱癌患者行ReTUR，發(fā)現(xiàn)196例中92例有腫瘤殘留，隨訪（26.3±22.8）個月，復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率分別為26.9%和45.3%。Herr［15］報道了150例行ReTUR膀胱癌患者的資料，96例首次電切為淺表性腫瘤，其中19.8%患者行ReTUR證實(shí)有肌層浸潤。該研究發(fā)現(xiàn)，首次行TURBT的組織，缺乏肌層是造成分期被低估的重要原因，因此確定首次行TURBT的組織中是否包含肌層十分重要。ReTUR主要適用于首次電切標(biāo)本中無肌層組織（低級別腫瘤和單純原位癌除外）、首次TURBT不充分、T1期腫瘤、高級別腫瘤（單純原位癌除外）的病例。本研究病理結(jié)果顯示，TUEBT組無肌層缺失，而TURBT組有14例肌層缺失，因此TUEBT組僅因肌層缺失而需Re?TUR者明顯少于TURBT組（P＜0.05）。實(shí)施TUEBT能完整切除腫瘤，保留肌層，使病理醫(yī)師對浸潤深度做出更準(zhǔn)確判斷，顯著降低ReTUR概率。

綜上所述，與傳統(tǒng)的TURBT相比，TUEBT治療NMIBC效果更佳，遠(yuǎn)期療效更好，明顯提高病理分期的準(zhǔn)確性，降低ReTUR概率。由于本研究病例數(shù)較少，該結(jié)論仍需積累大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。