骨纖維結(jié)構(gòu)不良惡變的病例對照研究*

劉巍峰 丁宜 楊勇昆 金韜 宮麗華 孫揚 郝林 牛曉輝

纖維結(jié)構(gòu)不良（fibrous dysplasia，F(xiàn)D）在世界衛(wèi)生組織（WHO）2013版中歸類為性質(zhì)不明的良性腫瘤［1］，占良性骨腫瘤的5%～10%，分為單骨和多骨發(fā)病，比例分別為70%～80%和20%～30%，此外還包括McCune-Albright綜合征（2%～3%）和極罕見的Mazabraud綜合征［2］。FD多為兒童期即可發(fā)現(xiàn)的良性表現(xiàn)，在成年后進入相對靜止和休眠的狀態(tài)，其影像學特征性表現(xiàn)為正常骨結(jié)構(gòu)被異常的纖維骨組織替代，呈現(xiàn)透亮區(qū)域和“毛玻璃”樣改變，骨小梁結(jié)構(gòu)消失，髓腔發(fā)病且局限于骨內(nèi)，其骨外仍光滑且無骨膜反應［3］。單骨和多骨發(fā)病的FD均存在潛在惡變風險，多骨病變的幾率更大，尤其是McCune-Albright和Mazabraud綜合征［4-5］，文獻報道的惡變率＜1%［6］，Col?ey和Stewart在1945年第一次對多骨發(fā)病的FD惡變?yōu)槿饬鲞M行了闡述［7］，出現(xiàn)皮質(zhì)破壞或者軟組織包塊提示著惡性轉(zhuǎn)變或者囊性變［2］，由于在治療原則上的迥異，因此鑒別是否發(fā)生惡變極其重要，避免過度和不當治療。本研究回顧性分析2006年3月至2017年3月北京積水潭醫(yī)院收治的394例FD，對其中7例惡變進行病例對照研究，旨在明確：1）FD惡變的流行病學和臨床特征；2）對比FD病例，判斷惡變的高危因素；3）FD惡變的腫瘤學結(jié)果和功能評價。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析北京積水潭醫(yī)院2006年3月至2017年3月行手術治療的FD及惡性變患者；納入標準：研究組為1）3位骨腫瘤病理專科醫(yī)師確認病理報告為惡性腫瘤；2）具有典型病史、影像學資料及既往FD病理學證據(jù)；3）隨訪時間≥12個月或12個月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤學隨訪終點。對照組為1）病理學診斷確診為FD；2）根據(jù)研究組病例的性別、年齡、發(fā)病部位等資料，篩選出上述參數(shù)相同或相近的病例，按照1:2進行配比；3）隨訪時間≥12個月。排除標準：1）未接受手術治療的患者；2）隨訪時間＜12個月。共21例患者納入本研究。研究組7例，其中男性3例，女性4例，平均和中位年齡分別為45.6和47（24～60）歲，股骨6例，脛骨1例，2例為單骨病灶，5例為多骨病灶；對照組14例，其中男性6例，女性8例，平均和中位年齡分別為34.1歲和32（15～61）歲，股骨12例，脛骨2例，6例為單骨病灶，8例為多骨病灶。所有患者術前均行X線平片、增強CT掃描、全身骨顯像、血液生化包括堿性磷酸酶（alkline phosphatase，AKP）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）檢測。研究組6/7例行術前MRI增強掃描確認病灶范圍，對照組7/14行術前MRI掃描。術前研究組所有病例均行穿刺活檢，對照組復發(fā)病例采取原病理會診4例，初診10例均行穿刺活檢。研究組X線表現(xiàn)7/7例均出現(xiàn)病灶部位明顯溶骨性破壞及囊性變，CT平掃7/7例出現(xiàn)皮質(zhì)破壞，CT軟組織增強影像6/7例可見骨外軟組織包塊并明顯強化。對照組X線表現(xiàn)11/14例出現(xiàn)病灶部位溶骨破壞囊性變，CT平掃3/14例出現(xiàn)皮質(zhì)破壞，CT增強影像14例均未見骨外軟組織包塊影。

研究組7例術前穿刺病理中，6例明確報告為惡性變，其中1例回報仍為FD。其中5例為復發(fā)病例，既往有FD病理學證據(jù)，2例為初次手術病例，均為多骨FD，其中1例穿刺活檢分別在股骨上端和股骨下端取材，證實股骨下端惡變而股骨上端仍為纖維結(jié)構(gòu)不良。另1例在股骨上段和股骨中段分別穿刺，證實股骨上段惡變而股骨中段仍為FD。本研究患者知情同意并獲得北京積水潭醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 手術方式及術后處理 研究組：1）4例采用瘤段截除、人工關節(jié)置換手術。根據(jù)術前影像學計劃病灶范圍及長度，行廣泛邊界切除，2例行股骨上段髖關節(jié)腫瘤型假體置換（圖1），2例行股骨下段膝關節(jié)腫瘤型假體置換。術后常規(guī)留置負壓引流2根；2）1例行股骨上段截骨矯形、動力髖螺釘內(nèi)固定術。本例為多骨型FD，32年前股骨上段刮除植骨術，目前股骨上段髖內(nèi)翻牧羊拐畸形，本次穿刺活檢仍回報FD。經(jīng)術前測量髖內(nèi)翻畸形角度及股骨頸前傾角畸形角度，設計三維截骨線，股骨頸病灶行刮除骨水泥填充，截骨后采用動力髖螺釘內(nèi)固定。術后常規(guī)放置引流管1根。以上術后患者常規(guī)穿戴彈力梯度襪及使用充氣式腿泵預防下肢靜脈血栓。術后靜脈抗生素使用至引流管拔除為止；3）2例行截肢術。均為多骨型FD，1例為股骨下段惡性變，因腫瘤巨大緊鄰血管神經(jīng)，行大腿截肢術（圖2）。1例為脛骨惡性變，行大腿截肢術。術后常規(guī)留置引流管1根。術后靜脈抗生素使用3 d。所有患者術后引流量＜20 mL/24 h后拔除引流管。

對照組：1）6例行股骨上段病灶刮除、骨水泥填充、動力髖螺釘內(nèi)固定術；2）4例行行股骨上段截骨矯形、動力髖螺釘內(nèi)固定術；3）4例行病灶刮除、骨水泥填充、解剖型鈦板內(nèi)固定術。包括2例股骨下段和2例脛骨病灶。術后處理均采用常規(guī)放置引流管1根，引流量＜20 mL/24 h后拔除引流管。術后患者常規(guī)穿戴彈力梯度襪及使用充氣式腿泵預防下肢靜脈血栓。術后靜脈抗生素使用至引流管拔除為止。

1.2.2 隨訪及療效評價 所有患者均制定規(guī)律的隨訪計劃：術后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，第3年每4個月隨訪1次，第4～5年每6個月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括病灶局部及胸部影像學檢查、全身掃描及包括AKP和LDH的實驗室檢查。隨訪方法有患者門診隨訪，家屬攜帶影像學資料復查，微信視頻資料復查以及電話隨訪。療效評價指標包括生存狀態(tài)、腫瘤學復發(fā)和轉(zhuǎn)移狀態(tài)、術后并發(fā)癥情況及其它。末次隨訪時使用美國骨腫瘤學會（MSTS）93版功能評分系統(tǒng)量表評估生存患者下肢功能狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。分類變量的組間比較采用χ2檢驗；非正太分布的獨立樣本組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；配對樣本組間比較采用Wilcoxon檢驗；使用獨立樣本t檢驗作連續(xù)變量的組間比較；檢驗水準α值取雙側(cè)0.05。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病例資料比較和研究組的基本資料

研究組和對照組在性別，年齡、部位，發(fā)病類型方面差異無統(tǒng)計學意義（表1），二者具有可比性。研究組7例惡變患者的流行病學資料、影像學特征、手術方式、病理學結(jié)果、放化療情況、腫瘤學結(jié)果、并發(fā)癥和生存情況等資料完整（表2）。所有患者均獲得隨訪，研究組平均和中位隨訪時間為175個月和205（3～396）個月，惡變后平均和中位隨訪時間分別為26個月和25（3～51）個月。

2.2 手術情況及功能隨訪

研究組患者5例達到廣泛切除，1例根治性切除，另1例由于術前活檢仍支持纖維結(jié)構(gòu)不良，且患者為牧羊拐畸形，故行股骨上段截骨矯形術。術后病理考慮未分化多形性肉瘤，患者因個人原因未行進一步手術。本組患者疼痛術后VAS評分較術前顯著下降（Z=-2.384，P=0.017）。研究組較對照組術前AKP對比明顯增高（Z=-2.314，P=0.021），術后AKP兩組無顯著性差異（Z=-0.821，P=0.412），術前LDH水平（Z=-1.269，P=0.205）和術后LDH水平（Z=-0.075，P=0.940）兩組比較均無顯著性差異。且研究組術后復查AKP發(fā)現(xiàn)，較術前下降明顯（Z=-2.366，P=0.018），術后LDH水平較術前亦有明顯下降（Z=-2.028，P=0.043）。術后研究組和對照組的AKP和LDH水平對比均無統(tǒng)計學意義（分別為Z=-0.821，P=0.412和Z=-0.075，P=0.940）。術后傷口愈合良好，無1例感染等近期并發(fā)癥。1例股骨下段人工膝關節(jié)置換術后2年5個月出現(xiàn)關節(jié)無菌性松動，無明顯疼痛及功能障礙，未行關節(jié)翻修繼續(xù)隨訪觀察。對照組均行囊內(nèi)邊界手術，無術后感染及內(nèi)固定失效等并發(fā)癥，MSTS功能評分平均為（95.0%±3.9%），優(yōu)于研究組的功能評分86.0%±10.9%（F=5.689，P=0.029）。

表1 研究組和對照組的基線資料對比 n（%）

2.3 腫瘤學隨訪結(jié)果

研究組7例患者術后病理分別為骨肉瘤4例，低級別梭形細胞肉瘤2例，未分化多形性肉瘤1例，其中3例行輔助化療，化療方案為甲氨蝶呤（10 g/m2）、順鉑（80mg/m2）+阿霉素（60mg/m2）、異環(huán)磷酰胺（15g/m2）序貫治療12個周期。無患者接受術后輔助放療。2例患者出現(xiàn)局部復發(fā)，分別為1例囊內(nèi)邊界的截骨矯形病例和1例股骨上段低級別梭形細胞肉瘤病例，前者在當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)化療未行手術治療，后者為假體周圍軟組織復發(fā)，行再次腫瘤局部切除后無瘤生存。2例患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，其中1例為上述囊內(nèi)邊界患者，另1例為多骨病變股骨下段惡變行大腿截肢術后轉(zhuǎn)移，術后3個月因肺轉(zhuǎn)移死亡。對照組均為良性FD，主要治療原則為預防骨折和矯正畸形，且病灶均采取骨水泥填充而非植骨，因此無復發(fā)及轉(zhuǎn)移等腫瘤學問題。

2.4 研究組和對照組的臨床影像對比結(jié)果

研究組和對照組在術前疼痛評分方面顯示出較大的差異，在無合并病理骨折前提下，研究組的疼痛程度顯著高于對照組（Z=-3.317，P=0.001），同時從影像學方面作者發(fā)現(xiàn)，由于FD為典型的毛玻璃樣改變可以被溶骨破壞囊性變所替代，此征象在兩組間的發(fā)生率均較高，研究組100%（7/7）出現(xiàn)了囊性變，而對照組78.6%（11/14）有囊性變表現(xiàn)，但二者差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.750，P=0.521），皮質(zhì)破壞在研究組的發(fā)生率為100%（7/7），而在對照組的發(fā)生率僅為21.4%（3/14），前者顯著高于后者（χ2=11.550，P=0.001），同樣骨外軟組織包塊的發(fā)生率在研究組高達85.7%（6/7），但是在對照組未出現(xiàn)骨外軟組織包塊，二者差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=16.800，P＜0.001）。在術前檢查過程中發(fā)現(xiàn)，兩組行CT增強掃描結(jié)果顯示，增強前研究組和對照組CT值無顯著性差異（Z=-0.785，P=0.433），增強后研究組顯著高于對照組的CT值（Z=-3.659，P＜0.001）。同時可見研究組病灶在增強后的CT值較增強前明顯升高（Z=-2.371，P=0.018），見表3。

表2 研究組7例FD臨床資料

表3 FD惡變風險單因素分析 n（%）

圖1 男性，46歲，右骨盆及下肢多骨病灶FD

2.5 纖維結(jié)構(gòu)不良惡變的臨床病理學特征

FD惡變是一種極為罕見的病例，文獻報道絕大部分為個案［8］，有研究報道了28例患者，其惡變發(fā)生率為2.4%［9］。疼痛、腫脹和包塊為主要的臨床表現(xiàn)［5］，在本研究中，7例患者均有不同程度的中重度疼痛，4例可捫及局部腫脹、明顯軟組織包塊。而對照組患者疼痛均較為輕微，4例股骨近端髖內(nèi)翻牧羊拐畸形的患者伴有間歇性疼痛，無需藥物止疼。流行病學分析，多骨型及頜面部的FD惡變的幾率較高［10］，肢體的單骨型惡變較為少見［5］，在單骨病變的發(fā)生率＜1%而在多骨病變中可達4%［3］。本研究惡變率為1.8%（7/394），其中單骨型為2例，多骨型為5例。在惡變時間方面，F(xiàn)D會自然發(fā)生，也會放射治療后出現(xiàn)［9］，大部分報道的惡變病例均有外科手術病史，從初次手術至惡變的時間間隔數(shù)年不等［6，11］，本研究有2例未經(jīng)任何治療出現(xiàn)惡變，另外5例從初次手術到惡變的時間平均為17（3～31）年。因此對于FD患者數(shù)年后在原手術部位出現(xiàn)的疼痛、腫脹和包塊，應關注。FD惡變的組織學類型以骨肉瘤最為常見，其次為纖維肉瘤、軟骨肉瘤以及未分化多形性肉瘤［9，12］，本研究病理學類型骨肉瘤為57.1%（4/7）。組織病理學的確定為下一步輔助治療提供依據(jù)（圖3）。FD可以伴有G核苷酸結(jié)合蛋白α亞基（G-nucle?otide binding protein alpha sub unit，GNAS）突變，但是目前尚未明確突變和惡變有關聯(lián)［13］，但是如果對繼發(fā)惡變的骨肉瘤進行GNAS檢測，有利于判定其是否為FD來源［14］。Zreik等［6］報道了FD惡變中檢測出異常角蛋白表達，而這種表達可見于未分化的肉瘤或骨肉瘤中。

圖3 FD惡變后的FD區(qū)域和惡變區(qū)域病理學表現(xiàn)

3 討論

3.1 FD惡變的影像學和實驗室檢查

FD的典型影像學表現(xiàn)為毛玻璃樣“Ground-Glass”改變，隨著病史的延長，可以出現(xiàn)局部的囊性變、邊緣硬化等改變，總體仍表現(xiàn)為基質(zhì)較為均一，邊界清楚的良性改變，部分會出現(xiàn)皮質(zhì)破壞，但是FD惡變后往往出現(xiàn)病灶內(nèi)溶骨破壞，部分伴有礦物化改變，基質(zhì)混雜不均勻，邊界不清楚，除了皮質(zhì)破壞往往可以伴隨骨膜反應和軟組織包塊等惡性征象［5］，本研究組病例中所有病例均出現(xiàn)皮質(zhì)破壞，85.7%（6/7）伴有軟組織包塊，和文獻報道基本一致。研究組CT影像中4例可見皮質(zhì)破壞旁出現(xiàn)腫瘤性礦物化表現(xiàn)，在軟組織增強窗可見FD惡變后軟組織包塊CT值明顯增高，顯示出豐富血運狀態(tài)，反映出腫瘤活躍程度。在MR影像中，T1加權像顯示低～中信號，部分由于腫瘤基質(zhì)混雜而信號不均，T2加權顯示出異質(zhì)性高信號，較對照組FD信號明顯增高。在T1抑脂增強影像顯示軟組織包塊增強明顯，周圍伴有輕度水腫。FD惡變后全身骨顯像攝取異常明顯，本組病例中由于對照組病灶部位同樣攝取活躍，二者差異較小。因此從兩組比較的統(tǒng)計分析看，皮質(zhì)破壞、軟組織包塊，CT增強值顯著升高，在本研究中顯示出FD惡變的高危因素。本研究對AKP和LDH水平進行了監(jiān)測和對比，發(fā)現(xiàn)研究組術前AKP顯著高于對照組，而術后兩組AKP無顯著性差異；且研究組術后AKP和LDH均較前術前有明顯下降。AKP在骨肉瘤等成骨性腫瘤中可以顯著升高，多中心骨肉瘤的AKP值甚至可以為正常值的數(shù)10倍，且是骨肉瘤復發(fā)的預后因素［15-16］，F(xiàn)D惡變最多見為骨肉瘤，本組病例中惡變的主要為骨肉瘤，因此AKP的升高可能提示FD生物學行為的改變。LDH水平可預示腫瘤細胞活性，是反映腫瘤負荷的重要指標［17］，研究組和對照組術前LDH水平對比無顯著性差異，但是術后較術前有顯著下降，首先考慮FD惡變病例LDH水平的改變與其他腫瘤可能存在差異，其次可能與樣本量相關。

3.2 FD惡變的治療和預后

FD惡變后的治療并無特殊性，取決于病灶的部位和惡變后的類型。大部分患者之前均有手術病史，并且?guī)缀蹙?jīng)歷過刮除植骨和復發(fā)，Leet等［18］對23例多骨發(fā)病的FD行刮除植骨手術，平均年齡13歲，共計52次植骨術，平均隨訪時間19.6年（29個月～47年），評估移植骨生存率發(fā)現(xiàn)中位生存時間為14.5年，平均年齡20.9歲的患者組骨移植生存時間顯著長于平均年齡9.8歲的兒童組。有研究認為植骨對于FD的治療作用有限，尤其是年輕患者，植骨后再次復發(fā)為FD成分概率較高。反復復發(fā)多次行手術治療也是FD惡變的潛在因素之一［19］。本組患者中5/7均接受過刮除植骨手術。惡變后病理5例為高級別惡性腫瘤，其中3例行術后輔助化療，另2例未行化療者，1例出現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡，1例無瘤生存。肢體FD惡變極為罕見，文獻多為個案報道，對于治療缺乏大樣本循證醫(yī)學證據(jù)［20］。由于多骨發(fā)病的FD常累及顱面部，顱頜骨惡變常有病例報道［11］，Cheng等［21］總結(jié)了3例顱面部FD惡變病例并進行了文獻回顧，顯示顱面部FD惡變病例預后不良，主要原因為復發(fā)和全身多發(fā)轉(zhuǎn)移。肢體的FD惡變?yōu)楣侨饬雠c原發(fā)骨肉瘤的生物學行為是否一致，仍需進一步研究。根據(jù)本研究結(jié)果顯示，截至隨訪期85.7%（6/7）的患者生存，預后相對較好。

3.3 McCune-Albright和Mazabraud綜合征與惡變

McCune-Albright（MAS）綜合征極為罕見，1936年McCune首先報道，隨后1937年Albright也報道1例［22］。預計人群發(fā)病率為1/10萬～1/100萬之間，可累及多臟器病變，皮膚的牛奶咖啡斑、多發(fā)FD、內(nèi)分泌異常（性早熟，甲狀腺功能亢進，Cushing綜合征等）為MAS臨床三聯(lián)征。臨床上符合其中兩條即可診斷。多為兒童期發(fā)病，女性發(fā)病率高于男性，MAS可發(fā)生惡變，惡變率約為1%，如發(fā)生惡變治療原則與普通FD惡變一致，僅需行該病其他合并癥的對癥支持治療［23］。Mazabraud綜合征是一類罕見的肌內(nèi)黏液瘤合并單骨或多骨FD，Henschen于1926年首先描述，Mazabraud在1957年進一步闡述了二者相關性，并命名為Mazabraud綜合征［24］。目前尚無確切人群發(fā)病率統(tǒng)計，女性多于男性，F(xiàn)D可以累及多骨，肌內(nèi)黏液瘤常發(fā)生與大腿及臀部大肌群，本綜合癥可以同時伴發(fā)MAS［25］，本病FD惡變后的治療與普通FD惡變相似，肌內(nèi)黏液瘤屬于良性腫瘤，伴有疼痛或壓迫癥狀，可以考慮手術切除。這兩類綜合征中FD惡變病例報道罕見，預后需要進一步研究。

總體而言，本研究對FD惡變與單純FD病例進行了分組對照研究，針對FD惡變患者的臨床及影像學特點探求早期診斷和甄別的高危因素，并報告本研究病例的治療結(jié)果。仍存在下述不足：1）病例樣本較少，導致統(tǒng)計學分析可能存在偏倚；2）由于FD存在多骨發(fā)病現(xiàn)象，在病例對照研究中，選擇條件相當?shù)呐浔炔±嬖谝欢ɡщy；3）本研究為回顧性研究，病例跨度大，外科治療存在一定的異質(zhì)性；4）FD惡變的機制仍值得進一步研究。

綜上所述，F(xiàn)D發(fā)生惡性變的概率較低，缺乏大樣本惡變病例的統(tǒng)計學分析和研究結(jié)果，惡變后病理以骨肉瘤多見，生物學行為表現(xiàn)為高級別惡性腫瘤。本研究對FD惡變的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，VAS評分、AKP值、皮質(zhì)破壞、是否存在軟組織包塊以及CT增強值有助于臨床判斷FD是否惡變，廣泛外科邊界切除為主要治療方法。