CLAG方案治療復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病療效分析

賈永清

急性髓系白血病是成人急性白血病中較為常見的一種類型，是遺傳學(xué)上高度異質(zhì)性而產(chǎn)生的惡性克隆性疾病，以骨髓中未成熟的髓系原始細(xì)胞異常分化和增殖為主要特征，而復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病是臨床血液科醫(yī)師面臨的較為棘手的問題[1]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦CLAG方案是復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病的一線挽救性療法[2]。筆者對76例復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年4月1日—2015年3月31日我院收治的復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病患者76例。根據(jù)治療方案的不同將患者分為FLAG組[氟達(dá)拉濱（Fludarabine）+阿糖胞苷（CytosineArabinoside，Ara-C）+粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Sitmulating Factor，G-CSF）]和 CLAG 組[克拉屈濱（Cladribine）+阿糖胞苷（CytosineArabinoside，Ara-C）+粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Sitmulating Factor，G-CSF）]。FLAG 組 38 例，男 21例，女 17例，年齡 19～67 歲，平均（37.18±4.35）歲；FAB（franch ameri-can britain）分型[3]：M110 例，M28例，M59例，M49例，粒淋混合細(xì)胞白血病2例；細(xì)胞遺傳學(xué)[4]：核型：t（8;21）易位3例，復(fù)雜核型16例，正常核型19例；初治一線方案未緩解后改用FLAG方案18例，復(fù)發(fā)后一線使用FLAG方案20例。CLAG組 38例，男22例，女 16例，年齡 19～68歲，平均（37.19±4.33） 歲；FAB 分型：M19 例，M28 例，M510例，M49例，粒淋混合細(xì)胞白血病2例；細(xì)胞遺傳學(xué)：核型：t（8；21）易位4例，復(fù)雜核型16例，正常核型18例；初治一線方案未緩解后改用CLAG方案17例，復(fù)發(fā)后一線使用CLAG方案21例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]的；（2）確診后行2個(gè)及以上療程的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案后未明顯緩解的患者；（3）治療完全緩解后再次復(fù)發(fā)的患者；（4）簽署知情同意書并隨訪2年者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤的患者；（2）心肺肝腎功能嚴(yán)重障礙的患者；（3）合并代謝性疾病的患者；（4）合并感染相關(guān)性疾病的患者。

2 方法

2.1 治療方法 FLAG組：療程開始的第1～5天，給予患者25mg/m2的氟達(dá)拉濱（山西普德藥業(yè)有限公司，批號 20137106，規(guī)格：50mg/支）和 1g/m2的阿糖胞苷[Actavis Italy S.p.A（意大利），批號 20130524，規(guī)格：0.1g×1瓶×1盒]靜脈滴注，1 天 1 次，療程開始前1天至開始后第5天，給予患者300μg的粒細(xì)胞集落刺激因子（齊魯制藥廠，批號20133250，規(guī)格：150μg∶0.6mL/支）皮下注射，每天 1 次。CLAG 組：療程開始的第1～5天，給予患者5mg/m2的克拉屈濱（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號13001701，規(guī)格：10mL∶克拉屈濱10mg與氯化鈉90mg）和2g/m2的阿糖胞苷靜脈滴注，1天1次，療程開始前1天至開始后第5天，給予患者300μg的粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射，1天1次。

化療后定期對所有患者的血常規(guī)和肝腎功能進(jìn)行檢測，若患者血紅蛋白＜60g/L或貧血癥狀明顯時(shí)，給予濃縮紅細(xì)胞進(jìn)行靜脈輸注，若患者血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L或出血傾向明顯時(shí)給予血小板靜脈輸注，若患者中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＜0.5×109/L時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射，且化療開始后給予患者泊沙康唑和磺胺制劑口服進(jìn)行預(yù)防性治療。4周為一個(gè)療程，兩組患者均進(jìn)行2個(gè)療程的治療，之后行2年的隨訪。

2.2 觀察指標(biāo) 治療期間隔日應(yīng)用邁瑞B(yǎng)C-5000自動化血液細(xì)胞分析儀檢測患者的血常規(guī)及血清生化，監(jiān)測患者的中性粒細(xì)胞、血小板、感染指標(biāo)及肝功能情況，并觀察患者有無惡心嘔吐及口腔潰瘍等情況的發(fā)生，根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（criteria for evaluation of common adverse events，CTCAE）v4.02[6]評估患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。通過2年的隨訪觀察患者的總生存時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和死亡情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和疾病進(jìn)展4級。

3.2 兩組患者療效比較 CLAG組患者治療后完全緩解率顯著高于FLAG組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病患者療效比較[例（%）]

3.3 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較 CLAG組患者治療后中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、感染、惡心嘔吐、藥物性肝損和口腔潰瘍的發(fā)生率均明顯低于FLAG 組患者（P＜0.05）。見表 2。

3.4 兩組患者治療后總生存時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間及死亡情況比較 CLAG組患者治療后總生存時(shí)間和無復(fù)發(fā)生存時(shí)間均長于FLAG組患者（P＜0.05），隨訪期間死亡率低于FLAG組患者（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率[例（%）]

表3 兩組復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病患者治療后總生存時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間及死亡情況比較（±s）

表3 兩組復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病患者治療后總生存時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間及死亡情況比較（±s）

注：FLAG組：氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子；CLAG組：克拉屈濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子

組別FLAG組CLAG組t P值例數(shù)38 38總生存時(shí)間（月）20.17±2.45 26.81±3.16 10.2367＜0.05無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（月）11.04±2.15 17.38±3.30 9.9229＜0.05死亡情況[例（%）]15（39.47）7（18.42）4.0943＜0.05

4 討論

NCCN指南指出，白血病細(xì)胞在完全緩解后再次出現(xiàn)在外周血或骨髓中含量＞5%為復(fù)發(fā)急性髓系白血病。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，1個(gè)療程足量誘導(dǎo)化療未完全緩解者為治療失敗，即難治急性髓系白血病，需調(diào)整治療方案，由于急性髓系白血病復(fù)發(fā)后再次誘導(dǎo)治療失敗率較高[8]，因此兩個(gè)概念有一定的重疊，臨床上稱為復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病，再次完全緩解率不足30%，1年內(nèi)總生存率不足20%，與細(xì)胞膜上能量依賴外排泵、凋亡耐受及FMS樣酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）突變等化療耐受關(guān)系密切[9]。

FLAG方案是臨床上常用的復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病的一線挽救性療法，其中阿糖胞苷可殺傷白血病細(xì)胞，氟達(dá)拉濱可增強(qiáng)阿糖胞苷抗腫瘤的活性，粒細(xì)胞刺激因子可促使白血病細(xì)胞由靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期而被阿糖胞苷殺滅[10]。本研究中FLAG組患者治療后完全緩解率為21.05%，不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率較高，總生存時(shí)間和無復(fù)發(fā)生存時(shí)間較短。

CLAG方案是用克拉屈濱替代FLAG方案中的氟達(dá)拉濱而形成的，克拉屈濱和氟達(dá)拉濱均為抗腺苷脫氨酶核苷類似物，克拉屈濱在單獨(dú)使用時(shí)對急性髓系白血病也有一定的效果，特別是對M5型的效果最為明顯，與阿糖胞苷聯(lián)合使用時(shí)，可增強(qiáng)阿糖胞苷抗腫瘤的活性，而氟達(dá)拉濱僅可增強(qiáng)阿糖胞苷抗腫瘤的活性[11]。本研究中，CLAG組患者治療后完全緩解率高于FLAG組（P＜0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率低于FLAG組（P＜0.05），總生存時(shí)間和無復(fù)發(fā)生存時(shí)間短于FLAG組（P＜0.05），認(rèn)為CLAG方案治療復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病的有效性和安全性較高。