CT導(dǎo)引微波消融治療高齡老人早期周圍型非小細(xì)胞肺癌32例

韓曉穎， 楊 霞， 葉 欣， 黃廣慧， 危志剛， 李文紅， 倪 陽， 孟 敏， 王 嬌

肺癌為我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡首要因素［1］。隨著人口老齡化及肺癌篩查技術(shù)普及，早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）確診患者顯著增加。對(duì)于臨床分期Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，外科手術(shù)切除仍是目前標(biāo)準(zhǔn)治療手段［2］。有研究證實(shí)年齡≥75歲是NSCLC患者術(shù)后30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，且手術(shù)范圍大小影響老年患者術(shù)后30 d內(nèi)死亡率［3］。Dupuy 等［4］于 2000 年首次報(bào)道射頻消融（RFA）治療肺部腫瘤，之后便逐漸成為臨床最常見熱消融技術(shù)之一［5］。但與RFA相比，目前普遍認(rèn)為微波消融（MWA）治療肺部腫瘤更具優(yōu)勢(shì)［6］。本研究回顧性分析采用CT導(dǎo)引MWA治療高齡老人早期周圍型NSCLC的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2008年1月至2017年9月山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院東院采用CT導(dǎo)引肺部腫瘤MWA治療的所有患者臨床資料，篩選出年齡、臨床分期為T1a～2bN0M0且經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的周圍型NSCLC患者，記錄年齡、性別、腫瘤大小及位置、病理分型、臨床分期、既往史、MWA參數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥及影像學(xué)資料，電話隨訪及門診復(fù)診了解病情進(jìn)展、后續(xù)治療及生存情況。最終納入研究患者32例（圖1）。32例33枚腫瘤共接受初始MWA治療33例次，其臨床資料和腫瘤特征見表1。MWA治療前所有患者均接受PET-CT/顱腦強(qiáng)化MR/CT、胸腹部強(qiáng)化CT和全身骨顯像檢查，根據(jù)《國際抗癌聯(lián)盟（UICC）肺癌原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期》第7版準(zhǔn)確予以臨床分期。MWA禁忌證：①穿刺部位皮膚感染、破潰；②血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，凝血酶原時(shí)間＞18 s或凝血酶原活動(dòng)度＜40%；③中心型肺癌；④心、肝、肺、腎、腦等臟器功能嚴(yán)重不全、嚴(yán)重脫水、貧血或營養(yǎng)不良并代謝紊亂，且不能在較短時(shí)間內(nèi)明顯改善或糾正，全身感染并高熱（≥38.5℃）；⑤未經(jīng)控制的精神分裂癥或自殺傾向；⑥美國東部腫瘤研究協(xié)作組（ECOG）評(píng)分＞3分。

1.2 MWA 手術(shù)

圖1 入組患者篩選流程

表1 32例臨床資料及腫瘤基本特征

MWA手術(shù)器材包括：①Light Speed型16層螺旋CT（美國GE公司）；②MTC-3C型MWA系統(tǒng)（南京維京九洲醫(yī)療器械研發(fā)中心）/KY-2450B型MWA系統(tǒng)（南京康友微波能應(yīng)用研究所），微波發(fā)射頻率為（2 450±50） MHz，輸出功率為 0～100 W逐級(jí)可調(diào)；③水冷循環(huán)MWA天線（有效長度100～180mm，外徑15～18G，末端微波發(fā)射長度為15mm）。

術(shù)前患者空腹＞4 h，0.5 h前口服可待因片30 mg，肌內(nèi)注射地西泮10 mg，皮下注射嗎啡10 mg和靜脈注射氟比洛芬酯50 mg，建立靜脈通道，預(yù)設(shè)微波發(fā)生器消融功率60～80 W，消融時(shí)間20 min；局部浸潤麻醉滿意后，將MWA天線沿體表定位點(diǎn)逐層穿入送達(dá)腫瘤底部，CT掃描確定天線尖端，調(diào)整穿刺角度及深度至預(yù)定位置后，開機(jī)行MWA（腫瘤直徑≤3 cm用單根天線，＞3 cm者用雙天線）。

1.3 療效及并發(fā)癥評(píng)估

術(shù)后24 h常規(guī)復(fù)查胸部CT，以排除早期無癥狀性氣胸，并進(jìn)一步評(píng)估病灶周圍磨玻璃樣變（GGO）形成及覆蓋情況；前3個(gè)月每月復(fù)查胸部強(qiáng)化CT，后每3個(gè)月復(fù)查胸部強(qiáng)化CT/PET-CT，1年后每6個(gè)月復(fù)查強(qiáng)化CT，以明確有無腫瘤局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)《熱消融治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺部腫瘤的專家共識(shí)（2017年版）》［7］標(biāo)準(zhǔn)判斷局部療效。根據(jù)美國介入放射學(xué)學(xué)會(huì)（SIR）標(biāo)準(zhǔn)［8］評(píng)估手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，分為不良反應(yīng)、輕微并發(fā)癥、嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)作Kaplan-Meier生存分析，分別計(jì)算中位總生存期（mOS）、總生存率、中位腫瘤特異性生存期（mCSS）、腫瘤特異性生存率、中位無疾病進(jìn)展期（mPFS）及局部控制率。

2 結(jié)果

2.1 局部療效及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

32例患者共完成33次MWA，均按治療計(jì)劃獲得技術(shù)成功；術(shù)后1個(gè)月胸部強(qiáng)化CT為評(píng)價(jià)均為完全消融，無死亡患者。術(shù)后11例次出現(xiàn)氣胸，其中6例次予胸腔閉式引流；1例次出現(xiàn)肺部曲霉感染，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)需輸血的咯血或胸腔出血；5例出現(xiàn)消融后綜合征，對(duì)癥治療3 d后癥狀消失。術(shù)后24 h復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)幾乎所有患者均存在患側(cè)胸膜滲出，部分患者同時(shí)可見對(duì)側(cè)胸膜滲出，均不需穿刺置管引流。術(shù)中沒有因患者疼痛中斷治療，術(shù)后均為輕度疼痛，有2例穿刺部位不適感持續(xù)1個(gè)月以上，余患者疼痛均在1周內(nèi)消失。

截至2018年3月31日末次隨訪，8例（34.8%，8/23）出現(xiàn)局部進(jìn)展，局部 mPFS 為（47.2±5.8）個(gè)月（圖2），1年、2年局部控制率分別為87.3%、67.5%。3例局部進(jìn)展患者接受局部二次MWA，其中1例80歲男性腺癌患者同時(shí)接受培美曲塞（0.8 dL/21 d）全身化療方案2周期。

圖2 MWA后局部mPFS曲線

2.2 生存情況

中位隨訪時(shí)間為18.5（7～70）個(gè)月。至末次隨訪共有9例（28.1%，9/32）死亡，其中3例為非腫瘤原因。 mOS 為 38 個(gè)月（95%CI 12.7～63.3）（圖 3），1、3、5 年總生存率分別為 100%、58.7%、31.9%；mCSS 為 67 個(gè)月（95%CI 33.7～100.3）（圖 4），1、3、5年腫瘤特異性生存率分別為100%、65.6%、52.5%。

圖3 MWA后mOS曲線

圖4 MWA后mCSS曲線

2.3 遠(yuǎn)處進(jìn)展

共有6例出現(xiàn)明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例94歲男性患者M(jìn)WA后2年確診直腸癌并接受外科手術(shù)治療；2例接受表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向治療；2名接受姑息性放療。

3 討論

有研究表明早期NSCLC患者不接受治療的可能性隨年齡增高而變大［9］。但不經(jīng)任何治療的Ⅰ期NSCLC患者生存不容樂觀，其中無明確手術(shù)禁忌者mOS為16.6個(gè)月，5年生存率為10.1%；手術(shù)禁忌者 mOS 和 5 年生存率分別 為 7.6 個(gè)月和 4.0%［10］。Jeppesen 等［11］對(duì)比分析不能手術(shù) NSCLC 患者（T1～2 N0M0）接受立體定向放射治療（SBRT）治療與否的臨床結(jié)局（治療組、非治療組平均年齡分別為73 歲、78 歲，腫瘤平均直徑分別為 3.2 cm、3.7 cm），結(jié)果mOS分別為40個(gè)月、9.9個(gè)月，5年生存率分別為37.0%、6.0%。本組患者平均年齡均＞80歲，但mOS、5年生存率均顯著優(yōu)于上述不治療組，與SBRT治療組接近。

現(xiàn)有早期肺癌外科手術(shù)替代治療中SBRT被認(rèn)為是腫瘤局部控制率最佳治療方案［12］。Haasbeek等［13］回顧性分析193例75歲以上Ⅰ期NSCLC患者SBRT治療效果，中位隨訪期為12.6個(gè)月，3年局部控制率為89%，但并未轉(zhuǎn)化為更佳OS，1、3年總生存率分別為86%、45%。本組1、3年總生存率分別為100%、58.7%。本組患者出現(xiàn)腫瘤局部進(jìn)展后可予以再次MWA治療，而二程放療對(duì)肺功能損傷使得SBRT很難重復(fù)。

經(jīng)皮肺熱消融術(shù)是一種相對(duì)安全的微創(chuàng)治療手段，除不能糾正的凝血功能障礙或血小板減少外，幾乎無絕對(duì)禁忌證，可在一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)，甚至以門診手術(shù)方式開展。治療前有肺功能缺陷患者術(shù)后可能會(huì)經(jīng)歷短暫呼吸系統(tǒng)癥狀加重，需予以持續(xù)1 d至3周氧療［14］。對(duì)于經(jīng)皮肺消融術(shù)，很難清晰地定義可耐受其治療的肺功能下限。de Baere等［14］報(bào)道采用經(jīng)皮肺RFA治療一秒用力呼氣量（FEV1）＜0.8 L/s患者，結(jié)果未出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。盡管會(huì)對(duì)腫瘤周圍肺組織產(chǎn)生熱效應(yīng)，但Dupuy等［15］發(fā)現(xiàn)RFA手術(shù)前后肺功能并未發(fā)生顯著改變，甚至術(shù)后患者用力肺活量（FVC）較術(shù)前有顯著改善。這可能是消融后瘢痕形成使氣道阻塞得以緩解的緣故。Horner-Rieber等［16］近期報(bào)道早期 NSCLC患者SBRT治療后肺總量（TLC）、FVC、FEV1 和 FEV1 比率（FEV1%）均較治療前顯著下降，氣道阻力顯著增加；FVC下降不低于0.54 L為影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yang等［17］報(bào)道11例單肺患者經(jīng)皮穿刺肺MWA術(shù)，結(jié)果無一例出現(xiàn)呼吸衰竭等肺功能相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，因此認(rèn)為經(jīng)皮肺熱消融在保護(hù)肺功能方面較SBRT更有優(yōu)勢(shì)。本組術(shù)后30 d內(nèi)對(duì)無患者死亡，與既往肺部 MWA 文獻(xiàn)報(bào)道一致［18-21］。Husain 等［3］回顧性研究共納入71 175例Ⅰ期NSCLC接受外科手術(shù)治療患者，其中75歲以上患者19 083例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后30 d內(nèi)總死亡率在CCI指數(shù)2分組為5.8%，CCI指數(shù)1分組為4.1%，與75歲以下組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肺葉切除術(shù)使75歲以上患者術(shù)后30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)升高（6.6%），明顯高于肺亞葉切除患者（3.9%）。有多項(xiàng)研究比較了RFA和肺亞葉切除治療早期NSCLC患者效果，結(jié)果顯示兩術(shù)式術(shù)后OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［22-25］。作為與RFA優(yōu)勢(shì)相似且操作時(shí)間更短、效率更高的MWA術(shù)，其在Ⅰ期高齡NSCLC患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得關(guān)注。本組主要并發(fā)癥為需置管引流氣胸和肺部曲霉感染，需引流氣胸發(fā)生率為 18.8%（6/32），略高于以往文獻(xiàn)報(bào)道，可能與 25%（8/32）患者伴 COPD 有關(guān)。 Zheng 等［26］報(bào)道認(rèn)為肺氣腫是MWA術(shù)后需引流氣胸的危險(xiǎn)因素之一。本組曲霉感染發(fā)生率為 3.1%（1/32），高于Huang 等［27］近期報(bào)道的 1.4%，可能與本研究樣本量小、伴發(fā)糖尿病、COPD等易感因素比率較高有關(guān)。

綜上，本研究顯示CT導(dǎo)引MWA治療高齡老人早期周圍型NSCLC安全有效。本研究作為回顧性小樣本研究存在固有缺陷，所得結(jié)論有待前瞻性大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。MWA治療高齡老人早期周圍型肺癌研究，尚缺乏能提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的與其它治療手段（如肺亞葉切除、放療等）的比較研究，相關(guān)基礎(chǔ)研究（如復(fù)雜熱場分布、對(duì)機(jī)體免疫的影響等）比較滯后［28］。如何提高局部完全消融率、降低復(fù)發(fā)及制定公認(rèn)的符合熱消融技術(shù)自身規(guī)律的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，也是今后研究方向。