伴單克隆IgG1沉積的增生性腎小球腎炎

李 娟 周 偉 程 震 梁少姍 劉志紅

病史摘要

現(xiàn)病史61歲女性，因“水腫伴尿檢異常10個(gè)月余”于2016-01-11入院。

患者于2015-02-16在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢發(fā)現(xiàn)尿蛋白++、尿隱血+++、血清肌酐(SCr)52.2 μmol/L，白蛋白36 g/L，球蛋白18 g/L，血紅蛋白(Hb) 105 g/L，白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)正常，血壓升高(具體不詳)，予對(duì)癥降壓治療。2個(gè)月后復(fù)查尿蛋白++、尿隱血+、血補(bǔ)體C3 0.22 g/L、C4 0.07 g/L。2015年5月查Hb 80 g/L，蛋白尿仍持續(xù)，給予雷公藤多苷片60 mg/d治療半年，尿檢異常無(wú)緩解，白蛋白逐漸降至27.6 g/L，Hb降至68 g/L，血壓控制不佳，最高約200/100 mmHg，伴胸悶，查N端-B-型鈉尿肽前體481.6 pg/ml，予降壓、糾正貧血、利尿?qū)ΠY處理，仍持續(xù)水腫、大量蛋白尿。2016-01-11收治入院。病程中體重變化不詳，無(wú)腰酸腰痛、黃疸。

既往史既往反復(fù)肺部感染，抗感染治療后好轉(zhuǎn)。

個(gè)人史、婚育史、家族史無(wú)特殊。

體格檢查血壓150/95 mmHg，體溫36.5℃、脈搏64次/min，體重65 kg，身高153 cm，全身重度水腫，腹水征弱陽(yáng)性，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心律齊、聽(tīng)診無(wú)雜音，雙肺聽(tīng)診無(wú)干濕啰音。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量4.53 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)160萬(wàn)/ml(多形型)；NAG 26.1 U/(g·Cr)，RBP 0.3 mg/L，Lys 1.1 mg/L；尿游離輕鏈κ 12.67 mg/L，λ 6.83 mg/L，κ/λ 1.85；尿本周蛋白陰性。

血液 Hb 84 g/L，RBC 2.86×1012/L，WBC 2.7×109/L，MCV 88.5fl，MCHC 338 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞1.09%，外周血涂片未見(jiàn)破碎、異形紅細(xì)胞；Alb 34.5 g/L，Glo 19.6 g/L，BUN 11.7 mmol/L，SCr 104.3 μmol/L，UA 535 μmol/L，膽紅素正常；ANA 1∶ 128、A-dsDNA陰性，補(bǔ)體C3 0.389 g/L、C4 0.1 g/L；血游離κ輕鏈31.36 mg/L、λ輕鏈57.05 mg/L，κ/λ0.55；抗核抗體譜、抗磷脂酶A2受體抗體、ANCA均陰性，乙型肝炎表面抗原及丙型肝炎表面抗原均陰性，冷球蛋白 233.30 mg/L，NT-proBNP 577.10 pg/ml。免疫固定電泳見(jiàn)λ-IgG單克隆免疫球蛋白條帶(圖1)。

圖1 免疫固定電泳圖見(jiàn)IgG、λ單克隆條帶(↑)

病理 皮膚脂肪組織剛果紅及游離輕鏈染色均陰性。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：漿細(xì)胞5%，其中幼漿 0.5%。骨髓活組織檢查：右髂后上棘穿刺組織示骨髓增生活躍，伴漿細(xì)胞增生。注：免疫組化標(biāo)記增生細(xì)胞示CD138 (2+),CD38 (2+),CD20 散(+),CD3 散(+),κ (3+),λ(3+)(2015年12月外院骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示骨髓增生活躍，粒系呈刺激性增生、感染性表現(xiàn)，紅系、巨核系均活躍，反應(yīng)性漿細(xì)胞7.5%，未見(jiàn)幼漿)。

其他 心臟超聲示EF55%、室間隔厚度11 mm、左室后壁厚度10 mm，左室舒張功能減低。雙腎超聲：左腎：112 mm×55 mm×56 mm;右腎:124 mm×55 mm×62 mm，雙腎結(jié)構(gòu)可，右腎上極見(jiàn)一大小約50×50 mm的類圓形無(wú)回聲區(qū)，其內(nèi)可見(jiàn)分隔，界清。頭顱、骨盆平片未見(jiàn)異常。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)及皮髓腎組織各1條。66個(gè)腎小球6個(gè)球性廢棄。余正切腎小球體積顯著增大，系膜區(qū)重度增寬，形成結(jié)節(jié)，毛細(xì)血管袢開(kāi)放欠佳，袢內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，中性粒細(xì)胞及單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)5～25個(gè)/球，致袢腔堵塞，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)較多嗜復(fù)紅物沉積，較多外周袢分層。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，灶性小管萎縮、基膜增厚，急性病變輕度，灶性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，管腔內(nèi)見(jiàn)蛋白管型，間質(zhì)灶性單個(gè)核細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)少量出血，纖維化+。動(dòng)脈未見(jiàn)明確病變(圖2)。

腎組織剛果紅染色陰性。

圖2 A:腎小球系膜區(qū)重度增寬，形成結(jié)節(jié)(↑)(PAS，×400)；B:腎小球彌漫增生，系膜區(qū)可見(jiàn)較多嗜復(fù)紅物沉積(Masson三色，×400)

免疫熒光 IgG++、C3++、C1q++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢；IgA、IgM陰性。IgG1++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，IgG2、IgG3、IgG4陰性；輕鏈染色λ+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，κ輕鏈陰性(圖3)。

圖3 A:IgG1++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢；B:λ輕鏈+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(IF，×400)

電鏡 腎小球系膜區(qū)顯著增寬呈結(jié)節(jié)狀，系膜細(xì)胞增殖，系膜區(qū)見(jiàn)高電子密度致密物沉積，高倍鏡下未見(jiàn)特殊結(jié)構(gòu)。毛細(xì)血管袢開(kāi)放欠好，結(jié)節(jié)狀的系膜區(qū)擠壓外周袢，可見(jiàn)雙軌形成。袢內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性細(xì)胞侵入至內(nèi)皮下，數(shù)處內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬，多處袢腔堵塞。內(nèi)皮下亦見(jiàn)電子致密物，上皮側(cè)未見(jiàn)電子致密物沉積。腎小球足細(xì)胞足突融合(50%～60%)。(圖4)。

圖4 腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積(↑)，袢腔內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、阻塞袢腔(↑)(EM)

診斷分析61歲女性患者，病程10個(gè)月，病史特點(diǎn)如下：(1)水腫伴尿檢異常、高血壓、雙腎體積增大；(2)補(bǔ)體C3 、C4下降，ANA 1:128，A-dsDNA陰性；(3)正細(xì)胞性貧血；(4)左心功能不全；(5)血M蛋白陽(yáng)性，血游離輕鏈異常。

患者存在尿檢異常伴補(bǔ)體下降(C3 0.22 g/L、C4 0.07g/L)，同時(shí)出現(xiàn)這兩者的疾病主要包括：狼瘡性腎炎、膜增生性腎小球腎炎、C3腎小球病、冷球蛋白血癥腎損害、亞急性感染性心內(nèi)膜炎相關(guān)腎損害等。

狼瘡性腎炎：患者補(bǔ)體低、ANA 1∶ 128，有貧血、蛋白尿，需考慮狼瘡性腎炎的診斷，患者雖然有貧血，但無(wú)溶血的臨床表現(xiàn)，網(wǎng)織紅細(xì)胞不高，MCV及MCHC正常，因此貧血為正細(xì)胞性、非溶血性貧血；A-dsDNA、ENA多肽譜均陰性，且腎活檢免疫熒光示單克隆免疫球蛋白沉積而非滿堂紅表現(xiàn)，排除狼瘡性腎炎。

冷球蛋白血癥腎損害：冷球蛋白血癥腎損害多表現(xiàn)為補(bǔ)體降低，患者冷球蛋白輕度升高，需考慮該診斷；但冷球蛋白腎損害電鏡可見(jiàn)電子致密物呈管狀或纖維狀排列，光鏡可見(jiàn)毛細(xì)血管袢腔內(nèi)栓子，患者腎活檢未見(jiàn)上述特征性表現(xiàn)，不符合冷球蛋白腎損害。

亞急性感染性心內(nèi)膜炎相關(guān)腎損害：多發(fā)生于已有心瓣膜病變的或人造瓣膜置換術(shù)后的患者，表現(xiàn)為發(fā)熱、心臟雜音、貧血、栓塞、心律失常等，細(xì)菌抗原和抗體形成免疫復(fù)合物沉積在腎小球?qū)е履I損傷，消耗補(bǔ)體導(dǎo)致C3、C4降低；患者病程中有發(fā)熱、貧血，心功能不全、補(bǔ)體降低，需考慮此病，但患者無(wú)持續(xù)發(fā)熱，心臟超聲未見(jiàn)瓣膜贅生物，聽(tīng)診心臟無(wú)雜音，因此排除該診斷。

患者血M蛋白陽(yáng)性、有貧血，需要排除淋巴瘤、白血病，患者無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大、無(wú)骨痛，白細(xì)胞及血小板正常，骨平片、胸部CT、腹部超聲未見(jiàn)異常，骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓活檢未見(jiàn)明顯異常，因此排除淋巴瘤、白血病。

腎活檢示膜増生性腎小球腎炎，免疫熒光IgG++、C3++、C1q++沉積，不符合C3腎小球病。血清M蛋白陽(yáng)性(IgG-λ)，腎小球亦存在IgG1-λ單克隆免疫沉積，與血清M蛋白一致，存在單克隆免疫球蛋白沉積的腎小球疾病主要包括：?jiǎn)慰寺∶庖咔虻鞍壮练e病(MIDD)、AL型淀粉樣變性、伴單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎(PGNMID)、Ⅰ型冷球蛋白血癥。但患者皮膚脂肪組織、腎組織剛果紅染色均正常，偏振光下無(wú)典型的綠色雙折光，排除AL型淀粉樣變性；免疫熒光免疫球蛋白僅沉積于腎小球，而且非沿小管基底膜沉積，因此排除MIDD?；颊呙庖邿晒獗憩F(xiàn)為單一亞型輕鏈和單一亞型γ重鏈，電鏡下見(jiàn)電子致密物無(wú)序沉積，最終診斷PGNMID。

治療及隨訪入院后患者接受降壓、利尿、糾正貧血、保腎治療。體重由65降至60 kg，血壓130/70 mmHg，尿蛋白由4.53降至1.22 g/24h，胸悶癥狀改善?；颊哐狹蛋白陽(yáng)性，臨床排除淋巴瘤、白血病，考慮異常M蛋白來(lái)源于單克隆漿細(xì)胞，建議患者接受硼替佐米或沙利度胺聯(lián)合地塞米松(TD)化療?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因選擇TD方案治療。

2016-01-25開(kāi)始接受TD方案(沙利度胺50 mg/晚，地塞米松40 mg/周)治療。服藥后患者訴輕度惡心、納差、便秘，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，余無(wú)不適。1個(gè)月后尿蛋白由1.22 g/24h降至0.70 g/24h，2016年12月開(kāi)始尿蛋白持續(xù)轉(zhuǎn)陰，SCr、白蛋白恢復(fù)正常，腎臟病變完全緩解；血游離輕鏈恢復(fù)正常，血M蛋白未轉(zhuǎn)陰，血液學(xué)達(dá)到部分緩解[1](圖5、6)。

圖5 隨訪期間dFLC和SCr的變化dFLC：血游離輕鏈差值；SCr：血清肌酐；TD：沙利度胺聯(lián)合地塞米松

圖6 隨訪期間血Alb和Upro的變化Alb：血清白蛋白定量；Upro：尿蛋白;TD:沙利度胺聯(lián)合地塞米松

討 論

本例患者診斷為PGNMID，這是一類由單克隆IgG沉積于腎臟導(dǎo)致的增生性腎小球病變，免疫熒光染色僅單一IgG亞型和單一輕鏈沉積，電鏡下為顆粒狀電子致密物沉積，但其沉積方式不同MIDD，PGNMID為完整的單克隆Ig重鏈和輕鏈沉積于腎小球，而MIDD是單一重鏈或輕鏈的片段沉積于腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣和腎小管基膜外側(cè)緣，MIDD可累及其他臟器，如心、肝等，PGNMID則無(wú)腎外受累。2004年Nasr等[2]首次報(bào)道了10例PGNMID，又名Nasr腎小球腎炎。其后單克隆IgA/IgM沉積的增生性腎小球腎炎也陸續(xù)被報(bào)道。

Nasr等[3]報(bào)道PGNMID占自體腎活檢的0.17%，Masai等[4]報(bào)道PGNMID占自體腎活檢的0.07%。目前國(guó)內(nèi)已報(bào)道的PGNMID共13例，其中1例為腎移植后復(fù)發(fā)的伴單克隆IgG沉積腎小球腎炎[5]，國(guó)內(nèi)最大樣本來(lái)自2012年曾彩虹等[6]報(bào)道的9例患者，發(fā)現(xiàn)PGNMID占自體腎活檢的比例為0.14%。我們自己的工作表明，該病是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的MPGN的主要類型之一，203例免疫復(fù)合物介導(dǎo)的MPGN中有44例為PGNMID，約占21.6%[7]。文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率低可能與既往未常規(guī)對(duì)膜增生性腎小球腎炎(MPGN)患者進(jìn)行腎組織單克隆免疫球蛋白亞型染色有關(guān)。

國(guó)外報(bào)道PGNMID以中老年為主，>50歲的占65%，女性占62%[3]，國(guó)內(nèi)PGNMID的報(bào)道[6]也以中老年發(fā)病為主，腎活檢時(shí)平均年齡49.8±10.9歲，最小的31歲。臨床約半數(shù)為腎病綜合征，77%的患者有血尿，確診時(shí)SCr平均244.87 μmol/L，27%的患者補(bǔ)體偏低(C3或C4)。PGNMID患者血清M蛋白陽(yáng)性率低，Nars等[3]的報(bào)道為29.7%，另有1例患者血清M蛋白在隨訪中由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，2015年Bhutani等[8]報(bào)道的60例PGNMID中也有1例患者血清M蛋白在隨訪中由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，2例患者血游離輕鏈出現(xiàn)異常升高。國(guó)內(nèi)曾彩虹等[6]報(bào)道的9例PGNMID患者中僅1例血清M蛋白陽(yáng)性。因此PGNMID通過(guò)血清M蛋白檢測(cè)敏感性差，病程中需要反復(fù)監(jiān)測(cè)血清M蛋白及血游離輕鏈。

PGNMID的病理改變腎小球以膜増生性病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn),但也可表現(xiàn)為系膜增生性病變或者不典型膜性病變；免疫熒光腎小球IgG、C3沉積為主， IgM、IgA陰性，近年也有單克隆IgM和IgA沉積的報(bào)告。電鏡下見(jiàn)腎小球系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下伴/不伴上皮側(cè)電子致密物顆粒樣沉積，超微結(jié)構(gòu)類似于免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎，電子致密物不伴特殊纖維樣、管狀結(jié)構(gòu)[2]。特殊染色示完整的單克隆免疫球蛋白輕鏈和重鏈沉積，IgG亞型以IgG3最為常見(jiàn)，輕鏈以κ鏈最常見(jiàn)[3,4,6]。Nasr等[3]報(bào)道PGNMID患者的免疫熒光特殊染色I(xiàn)gG3亞型為65.6%，其次為IgGl亞型28.1%，κ輕鏈占絕大多數(shù)75%；Albawardi等[9]報(bào)道4例移植腎PGNMID患者，3例為IgG3-κ型，1例為IgGl-κ型；曾彩虹等[6]報(bào)道的9例患者中IgG3 型66．7%，IgG1型33.3%，κ輕鏈占多數(shù)55．4%(本例為IgG1-λ型)。

對(duì)于尿檢異常，腎功能不全伴雙腎增大的患者，以及對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)差，伴或者不伴低補(bǔ)體血癥和貧血的中老年患者，需警惕PGNMID，確診依靠腎活檢并需完善腎組織IgG亞型、輕鏈染色、電鏡以及血游離輕鏈、血免疫固定電泳等檢查。

目前PGNMID最佳治療方案仍不清楚。2009年Nasr 等[3]報(bào)道了PGNMID患者的治療和隨訪，4/9例應(yīng)用ARB/ACEI治療患者尿蛋白部分改善；2/18例應(yīng)用激素等免疫調(diào)節(jié)治療者完全緩解；2例應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合激素/硼替佐米治療無(wú)效。2011年Guiard等[10]報(bào)道1例PGNMID合并多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者應(yīng)用激素聯(lián)合沙利度胺治療無(wú)效。這3例沙利度胺治療PGNMID的文章中均未描述治療時(shí)間及用藥劑量，我們的工作提示TD方案治療PGNMID的中位緩解時(shí)間為6.5個(gè)月，適量增加沙利度胺劑量時(shí)可提高緩解率[11]。目前應(yīng)用利妥昔單抗治療PGNMID的報(bào)道相對(duì)較多，2例慢性淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)的PGNMID的病例報(bào)道顯示治療后尿蛋白明顯減少和腎功能改善[12]，也有利妥昔單抗治療移植腎PGNMID腎功能明顯改善的報(bào)道[13]。

PGNMID的預(yù)后總體較差，25%的患者在診斷后3年內(nèi)進(jìn)入終末期腎病(ESRD)[3,14]，腎移植后往往在3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[15-16]。Nars等[3]回顧性分析37例患者，其多變量分析中，腎小球硬化的比例是ESRD的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本例患者應(yīng)用TD治療后，腎臟達(dá)到完全緩解，血液學(xué)中血游離輕鏈達(dá)到正常，血免疫固定電泳檢測(cè)不到單克隆免疫球蛋白條帶，血液學(xué)達(dá)到完全緩解[1]。據(jù)我們所知，這是世界第一例應(yīng)用TD治療PGNMID獲得完全緩解的病例。

沙利度胺是具有抑制新生血管生長(zhǎng)作用的谷氨酸衍生物，在過(guò)去的50多年中，沙利度胺從一個(gè)臭名昭著的嚴(yán)重致畸藥物蛻變?yōu)橹委熉轱L(fēng)和MM的良藥。1999年，Singhal等[17]首次將沙利度胺用于MM的治療，并證實(shí)沙利度胺對(duì)傳統(tǒng)或高劑量化療耐藥的MM有效，治療緩解率達(dá)30%。Rajkumar等[18]應(yīng)用沙利度胺治療16例初診MM患者，結(jié)果總有效率為69%，表明它對(duì)早期MM患者有明顯作用，并能延緩疾病進(jìn)展。隨后，他們應(yīng)用TD治療MM，結(jié)果證實(shí)聯(lián)合使用地塞米松進(jìn)一步提高M(jìn)M的緩解率[19]。目前以沙利度胺為基礎(chǔ)的治療方案已被指南推薦作為治療MM的備選方案之一[20]。目前研究認(rèn)為沙利度胺可能具有多種作用機(jī)制，包括抑制血管的新生、抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)黏附分子的表達(dá)及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)等[21]。2016年我們發(fā)表了關(guān)于TD方案對(duì)AL型淀粉樣變性的療效和安全性評(píng)估[22]，提示TD方案對(duì)AL淀粉樣變性的初次治療有一定療效(共納入63例患者，37例患者取得血液學(xué)反應(yīng)，總體血液學(xué)緩解率為58.7%，23例(36.5%)患者獲得器官緩解；常見(jiàn)不良反應(yīng)包括外周神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、乏力、皮疹等)。

小結(jié)：本例血清M蛋白陽(yáng)性低補(bǔ)體血癥的PGNMID患者，選擇針對(duì)漿細(xì)胞的TD方案化療，腎臟獲得完全緩解，血液獲得完全緩解，為此類患者的治療提供了新的思路。