心臟死亡器官捐獻(xiàn)供腎術(shù)前病理改變對腎移植預(yù)后的影響

趙 賀 王 凱 孫 東 李 明 曲青山

我國自2010年實(shí)施公民逝世后器官捐獻(xiàn)以來，有效的緩解器官短缺的狀況。由于大多數(shù)DCD供者屬于擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)供者(extended criteria donor，ECD)[1]，有不同程度的慢性病變，如高血壓、糖尿?。磺覠崛毖獣r(shí)間長，導(dǎo)致器官出現(xiàn)缺血再灌注損傷[2]；供者住ICU時(shí)間長，易出現(xiàn)院內(nèi)感染；血壓低，應(yīng)用升壓藥物，造成藥物性腎損傷等，很難獲得正常供腎，移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)的發(fā)生率非常高。因此，準(zhǔn)確、科學(xué)評估供腎質(zhì)量，減少術(shù)后DGF的發(fā)生率、降低術(shù)后醫(yī)療成本及延長人、移植腎存活率至關(guān)重要。本研究收集92例DCD供腎術(shù)前活檢的供、受體資料，用Pirani評分系統(tǒng)對供腎快速病理結(jié)果進(jìn)行評分，現(xiàn)報(bào)告如下。

對象和方法

研究對象于2015-02-01～2017-02-01在鄭州人民醫(yī)院器官移植中心DCD供腎的腎移植術(shù)患者，并且供腎獲取后行病理活檢。

供者納入標(biāo)準(zhǔn) (1)供腎組織病理檢査每張切片必須同時(shí)包含四部分：腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及腎小血管；(2)每張切片腎小球數(shù)量必須大于10個(gè)；(3)供腎Pirani評分≤6分；(4)供者獲取前尿量每小時(shí)均>100 ml。(5)供者無心肺復(fù)蘇史。

收集供者資料 供者年齡、性別、有無高血壓病史、住ICU時(shí)間、冷、熱缺血時(shí)間、供者死亡類型等。

收集受者一般資料 受者年齡、性別、HLA錯(cuò)配數(shù)、既往病史、透析方式等。所有受者均為單腎移植。

研究方法

器官移植 受體應(yīng)用常規(guī)手術(shù)方式。所有受體患者術(shù)中應(yīng)用兔抗人T 細(xì)胞免疫球蛋白誘導(dǎo)治療(7～9 mg/kg)。術(shù)后應(yīng)用他克莫司(FK506)+嗎替麥考酚酯(MMF)+潑尼松三聯(lián)免疫抑制抗排斥治療，術(shù)后1～6月內(nèi)維持FK506的血藥濃度在8～11 μg /L 水平。6～12月內(nèi)維持FK506的血藥濃度在6～8 μg /L 水平。

穿刺方法 供腎獲取修整后用巴德自動(dòng)16G活檢槍于腎下極穿刺獲取一條長約1.5 cm腎組織，穿刺點(diǎn)用小塊脂肪組織覆蓋后縫合。腎臟組織病理檢查：快速冰凍，石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡檢查。

評分 對獲取的46例供者的92枚腎臟分別進(jìn)行病理穿刺與Pirani評分，供腎組織病變分值范圍為0～6分，低分組0～3分，高分組4～6分。Pirani評分系統(tǒng)詳見表1[3]。

表1 Pirani評分方法

對于血管病變，動(dòng)脈和小動(dòng)脈分支病變應(yīng)予以分別評估計(jì)分，且兩者中的最嚴(yán)重部位的病變將共同決定整體的血管病變程度

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。資料統(tǒng)計(jì)量采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差及百分比，組間均值差異性比較使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，組間率的差異性比較使用卡方檢驗(yàn)或Fishier確切概率法，移植腎存活時(shí)間應(yīng)用Kaplan-Meier分析及l(fā)og-Rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

供者46例，獲取供腎92枚，分別分配于92例受體。其中68枚腎臟來自男性供者， 14枚腎臟來自女性供者。死亡原因：30枚腎臟來自腦外傷供者，48枚腎臟來自腦血管疾病供者。低分組(0～3分)68枚(73.9%)，高分組(4～6分)24枚(26.1%)。兩組供腎的基線資料比較發(fā)現(xiàn)兩組供者年齡、供者有無高血壓病史、供者住ICU時(shí)間及供者死亡類型分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。高分組年齡顯著高于低分組年齡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(53.25±9.13vs43.17±9.80，P<0.05)。高分組高血壓供者14例(58.3%，14/24)，低分組高血壓供者12例(17.6%，12/68),分布有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高分組供者住ICU時(shí)間顯著長于低分組供者，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(4.5±2.5vs8.5±5.0,P<0.05)。高分組與低分組供者死亡類型比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。高分組供者死亡類型為腦外傷4例(16.7%，4/24),顯著低于低分組供者死亡類型為腦外傷26例(38.2%,26/68)。

92例供腎移植手術(shù)均成功，無一例受體發(fā)生移植腎原發(fā)性無功能(PNF)。受體DGF總體發(fā)生率為15.2%，其中高分組發(fā)生9例(37.5%，9/24)，低分組發(fā)生5例(7.4%，5/68)，低分組DGF發(fā)生率顯著低于高分組DGF發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)。所有DGF受體在術(shù)后30～35d血清肌酐(SCr)降至正常(我院SCr正常范圍為40～140 μmol/L)。

以術(shù)后1月、12月、24月為時(shí)間點(diǎn)觀察受體SCr值情況，低分組分別為(104.9±16.8)μmol/L，(94.9±16.7)μmol/L，(91.8±9.3)μmol/L。高分組分別為(116.2±34.4)μmol/L(116.5±14.9)μmol/L，(111.7±10.2)μmol/L。兩年內(nèi)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)低分組SCr均低于高分組(P=0.041,P=0.044,P=0.038,P<0.05)(表3)。

表2 兩組間一般臨床資料比較

表3 腎移植術(shù)后供腎高分組與低分組受體結(jié)果比較

PNF：移植腎原發(fā)性無功能；DGF：移植腎功能延長恢復(fù)；SCr:血清肌酐

Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,高分組與低分組2年移植腎存活率無差異(log-Rank檢驗(yàn)，p=0.499)(圖1)。

圖1 高分組與低分組供腎移植術(shù)后腎存活率的Kaplan-Merei生存曲線

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)高分組受者與低分組受者腎移植術(shù)后生存率無明顯差異，但低分組術(shù)后移植腎功能恢復(fù)較高分組恢復(fù)好。高分組年齡明顯高于病理低分組(t=-0.404,P<0.05)。有學(xué)者認(rèn)為年齡增高是腎功能下降的獨(dú)立影響因素[4]，隨著年齡的增長，腎小球?yàn)V過率下降，高齡導(dǎo)致腎臟的結(jié)構(gòu)性改變，如腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化等。有研究顯示老年供腎的雙腎移植效果并不優(yōu)于老年供腎單腎移植效果好[5]。供者死亡類型在低分組與病理高分組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究發(fā)現(xiàn)腦出血供者大部分存在高血壓病史，易導(dǎo)致腎小球硬化，這與袁小鵬[6]等研究結(jié)果相似。有學(xué)者認(rèn)為長期高血壓控制欠佳或突發(fā)惡性高血壓可致良性血壓腎小動(dòng)脈硬化和惡性高血壓腎損害，進(jìn)而發(fā)生腎功能減退[7]。 本研究還發(fā)現(xiàn)高分組與低分組相比，住ICU的時(shí)長有顯著性差異，住ICU時(shí)間長，相應(yīng)供腎病理評分高。在供者維護(hù)過程中，入住ICU時(shí)間越長，相應(yīng)增加供者感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加供者攜帶病原菌移植術(shù)后感染的機(jī)會(huì)。同時(shí)，入住ICU時(shí)間長，應(yīng)用升壓藥的幾率增加，部分升壓藥易導(dǎo)致藥物性腎損害[8]。Chen等[9]認(rèn)為我國DCD腎移植術(shù)后DGF發(fā)生率高，但移植后移植物存活率高。本研究供腎病理評分高分組DGF發(fā)生率為37.5%，與上述研究結(jié)果相似，但總體DGF發(fā)生率為15.2%，分析原因可能是病理低分組供腎死亡原因大多為腦外傷，供腎基礎(chǔ)疾病損傷較少。

隨著病理學(xué)觀察逐漸被確立為移植術(shù)后多種并發(fā)癥診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，移植術(shù)前供腎病理活檢被作為選擇供腎的參考標(biāo)準(zhǔn)。但是，目前全球仍然缺乏零點(diǎn)活檢的前瞻性、多中心驗(yàn)證的評分系統(tǒng)[10]。Remuzzi評分方法與Banff計(jì)分體系被作為國際上DCD供者病理評估的主要方法，各存在優(yōu)缺點(diǎn)。Remuzzi評分可決定是否行單腎或雙腎移植，缺點(diǎn)是不能預(yù)測移植物存活率；Banff計(jì)分體系可綜合評價(jià)供腎質(zhì)量，但組織學(xué)參數(shù)與移植物結(jié)果無關(guān)[11]。Pirani半定量評分方法最初用于腎臟病活檢中，1999年Karpinski等[3]報(bào)道將其改良后應(yīng)用于ECD(供者年齡>60歲、既往有高血壓(或)心血管系統(tǒng)疾病)供腎移植前的組織學(xué)評估。Snoeijs等[12]研究者針對DCD中高齡供腎比較研究了Remuzzi評估與Banff評估兩種方法，結(jié)果顯示在預(yù)測移植腎預(yù)后所有組織學(xué)指標(biāo)中，腎小球硬華、腎間質(zhì)纖維化和血管硬化中病變的評估更能準(zhǔn)確預(yù)示移植腎功能。Grifasi等[13]認(rèn)為在未來需要更多有效的病理信息(包括腎血管、腎小球、腎小管、腎間質(zhì))應(yīng)用于器官分配系統(tǒng)中。Kosmoliaptsis等[14]亦發(fā)現(xiàn)，Remuzzi評分4分的供腎與0～3分供腎移植術(shù)后3年移植腎存活率無顯著差異。Colussi等[15]研究185個(gè)邊緣供腎術(shù)前行病理評分，發(fā)現(xiàn)無論病理評分高低，移植腎存活率無差異。本研究資料顯示，供腎Pirani評分高分組(4～6分)與低分組(0～3分)比較，高分組受體供腎移植術(shù)后1月、12月、24月血肌酐值顯著升高，但是術(shù)后2年移植腎存活率無顯著差異。

我院對供腎評估的方法包括外觀評估(色澤、花斑、質(zhì)地)，臨床指標(biāo)評估(供者既往病史、高血壓、糖尿病病史、腫瘤，獲取前肌酐、尿量、血壓，年齡等)，機(jī)械灌注評估，病理活檢評估，對于不能確定供腎質(zhì)量的腎臟以病理活檢結(jié)果作為判斷供腎取舍的標(biāo)準(zhǔn)。對于DCD供者，常因年齡、合并癥或臨床資料的缺乏而影響對器官質(zhì)量的判斷且年齡較大的供者的腎臟結(jié)構(gòu)與功能存在較大差異。在接受DCD不理想供腎時(shí)，需要根據(jù)供腎的病理活檢變化評估供腎質(zhì)量，決定供腎的取舍。在美國85%的擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者(ECD)的取舍標(biāo)準(zhǔn)為病理活檢[16]。同時(shí)有學(xué)者提出不能只依靠病理結(jié)果來決定供腎的取舍[17]，因?yàn)閮H僅考慮供腎結(jié)果會(huì)增加供腎的丟棄率。目前有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)KDPI評分與病理評分呈中度一致性[18]，兩者結(jié)合起來評估供腎質(zhì)量將有助于ECD供腎的取舍。

總之，供腎組織學(xué)病變程度影響術(shù)后早期移植腎功能恢復(fù)，通過供腎的組織病變程度評估供腎質(zhì)量，術(shù)前優(yōu)化臨床決策：單腎移植或棄用，或?qū)πg(shù)后療效評估提供組織學(xué)依據(jù)。本研究存在的缺點(diǎn)是未能明確供腎腎小球病變與移植預(yù)后的關(guān)系。同時(shí)需要收集大量臨床資料，制訂術(shù)前穿刺活檢供腎的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。