系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)可逆性后部腦病綜合征

胡娜娜 董建華 許書添 陳樂波 李世軍

可逆性后部腦病綜合征(PRES)是一種臨床-影像學(xué)綜合征，以頭痛、視力障礙、癲癇發(fā)作和腦病等急性神經(jīng)癥狀為臨床表現(xiàn)，腦成像常顯示雙側(cè)頂枕區(qū)的可逆性皮層下血管源性水腫，通常是可逆的，預(yù)后良好[1]。既往認(rèn)為其繼發(fā)于腎功能不全、高血壓病、服用細(xì)胞毒性藥物(環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、干擾素等)、自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血栓性血小板減少性紫癜等)、子癇前期/子癇或全身性感染[1-2]，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)相較于其他自身免疫性疾病更易發(fā)生PRES[2]。因此，本文回顧性分析SLE合并PRES患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后，旨在提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象選取2009年至2018年南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心住院的患者，符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)性別年齡不限；符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)出現(xiàn)頭痛、癲癇發(fā)作、視力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)局灶性血管源性水腫。篩選出符合上述條件的患者16例。關(guān)于SLE病情活動(dòng)性判斷，則依據(jù)2000年SLE活動(dòng)性指數(shù)(SLE-DAI)進(jìn)行[3]。

相關(guān)檢查指標(biāo)回顧性分析患者的病史，記錄臨床表現(xiàn)、年齡、性別、體格檢查、病理診斷、治療、有無感染；尿白細(xì)胞、尿紅細(xì)胞、尿管型、24h尿蛋白定量、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血清肌酐、尿素氮、三酰甘油、總膽固醇、抗雙鏈DNA抗體、補(bǔ)體、抗心磷脂抗體、β2糖蛋白Ⅰ抗體；發(fā)病后頭部CT、MRI情況。

影像學(xué)方法16例患者采用GE signa 1.5T磁共振掃描儀進(jìn)行頭顱檢查，檢查序列包括軸位T1加權(quán)成像(T1WI)和T2加權(quán)成像(T2WI)、冠狀位T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2-FLAIR)序列，軸位彌散加權(quán)成像(DWI)，表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)，12例復(fù)查MRI。其中5例行頭顱多層螺旋CT檢查。影像學(xué)圖片均由同一放射科醫(yī)師通過盲法判讀，評(píng)變病變位置、分布、異常信號(hào)的嚴(yán)重程度等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

結(jié) 果

一般資料共有16例患者納入本研究，男性2例、女性14例，發(fā)病平均年齡(22.8±8.5)歲，病程多為SLE初發(fā)初治或復(fù)發(fā)1年內(nèi)，15例(93.8%)發(fā)病時(shí)血壓高(表1)(11例既往口服降壓藥，其中8例血壓控制欠佳、3例血壓控制可，4例既往未監(jiān)測(cè)血壓)。16例患者發(fā)病前均接受免疫抑制劑治療，其中15例(93.8%)口服糖皮質(zhì)激素，9例(56.3%)聯(lián)合使用免疫抑制劑(包括環(huán)磷酰胺4例、他克莫司4例、嗎替麥考酚酯3例、環(huán)孢素1例)?；颊叨嗪喜⒀t蛋白下降和高脂血癥(表2)。

表1 16例患者的一般資料

SLE-DAI；系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)性指數(shù)；#：SLE再次活動(dòng)

腎臟損害及實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)生PRES患者腎臟損害明顯，12例(75%)有腎功能不全(其中5例為急性腎損傷，7例為慢性腎功能不全)，16例(100%)有蛋白尿、血尿，13例(81.3%)有低白蛋白血癥。16例患者均有狼瘡重度活動(dòng)，SLE-DAI為(20.9±3.7)分。14例患者抗心磷脂抗體陰性(2例未查)，8例患者查β2糖蛋白I抗體陰性(8例未查)，15例患者抗雙鏈DNA抗體陰性。

臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查16例患者均有癲癇發(fā)作，合并頭痛5例，惡心嘔吐6例，視物模糊4例，幻視1例。5例患者行頭部CT檢查，其中4例表現(xiàn)為雙側(cè)斑片狀低密度灶，1例表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)多發(fā)低密度灶。16例患者均行頭顱MRI檢查，多有雙側(cè)頂枕葉異常信號(hào)，也可累及其他部位，包顳葉、額葉、腦室、基底節(jié)、小腦、皮層(表3)，表現(xiàn)為T1WI呈低信號(hào)、T2WI和FLAIR的高信號(hào)(圖1、2)。5例患者行磁共振血管成像(MRA)，其中1例血管中重度狹窄(例14的雙側(cè)大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈多發(fā)管腔中重度狹窄)。

治療及預(yù)后SLE合并PRES時(shí)予靜脈降壓、脫水、鎮(zhèn)靜、抗癲癇等對(duì)癥支持治療，意識(shí)恢復(fù)后逐漸過渡至口服丙戊酸鈉/卡馬西平，直至神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得以控制，無反復(fù)發(fā)作；同時(shí)調(diào)整免疫抑制劑用量，單予小劑量的甲潑尼龍(40～80 mg/d)控制狼瘡活動(dòng)。16例患者的臨床癥狀均于2周左右(3～15d)完全消失，12例患者(11～122d)復(fù)查頭顱MRI，其中10例患者的影像學(xué)明顯好轉(zhuǎn)，1例病變無明顯改善，1例較前有所加重。2例患者接受腎臟替代治療(規(guī)律血液透析)，出院后失隨訪。14例患者門診隨訪血壓控制良好，未再發(fā)作神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無后遺癥。

表2 16例SLE合并PRES患者實(shí)驗(yàn)室檢查

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；PRES：可逆性后部腦病綜合征

表3 16例SLE合并PRES患者臨床-影像學(xué)表現(xiàn)

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；PRES：可逆性后部腦病綜合征；+：有；-：無

討 論

SLE是一種較常見的自身免疫性疾病，全身各個(gè)系統(tǒng)均會(huì)受累，1996年Hinchey等[4]首先描述報(bào)道了15例PRES患者，其中2例即為狼瘡性腎炎患者，提出PRES與SLE之間有所聯(lián)系。SLE合并PRES的發(fā)病率<1%[5]，但SLE是最易發(fā)生PRES的自身免疫性疾病[2]。研究發(fā)現(xiàn)PRES在亞洲的SLE患者中發(fā)病率更高，這可能與亞洲SLE發(fā)病率高及病情更重有關(guān)[6-7]。本組16例SLE患者中14例為青年女性，同時(shí)多于起病1年內(nèi)(1月～11月)或者再次活動(dòng)1年內(nèi)(15～5月)發(fā)生PRES，這與Barber等[8]研究的患者一致。

PRES病理生理機(jī)制主要為高灌注學(xué)說，即血壓急劇上升時(shí)超過了腦血流自身調(diào)節(jié)功能的上限，從而導(dǎo)致高灌注和血腦屏障破壞，使血漿及大分子物質(zhì)外滲至間質(zhì)引起血管性水腫。同時(shí)，因小交感神經(jīng)存在于后顱窩，大腦后部區(qū)域特別易受高灌注影響[2]。但也有研究認(rèn)為對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性反應(yīng)的各種因素都可直接或間接導(dǎo)致血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能破壞，引發(fā)腦水腫。在SLE和應(yīng)用免疫抑制劑藥物的患者中，可能存在的內(nèi)皮毒性物質(zhì)或抗體損傷了血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而產(chǎn)生腦水腫。近年的研究中越來越多的證據(jù)支持這一學(xué)說。本組患者15例發(fā)病時(shí)血壓高，其中8例服用降壓藥物，因控制欠佳而調(diào)整降壓藥物期間發(fā)病，3例既往服用降壓藥物血壓控制可，4例既往未監(jiān)測(cè)血壓，1例發(fā)病時(shí)血壓正常，但所有患者發(fā)病前均有免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物的使用，因此發(fā)病后除了及時(shí)控制血壓，調(diào)整免疫抑制劑用量。另外，有研究通過測(cè)量腦脊液中的白蛋白及鞘內(nèi)免疫球蛋白提示有30%的SLE合并PRES患者存在血腦屏障損傷，這提示血腦屏障損傷也可能是一種發(fā)病機(jī)制[9-10]。高SLE-DAI評(píng)分(12～39分)提示SLE的高活動(dòng)性，引起促炎細(xì)胞因子水平升高，刺激一氧化氮產(chǎn)生引起血腦屏障損傷及血漿滲漏，從而更易發(fā)生PRES[10]，與本研究結(jié)論一致。

圖1 例2患者治療前后頭部MRIA～C：治療前雙側(cè)額、頂、枕葉及右側(cè)顳葉見多發(fā)不規(guī)則斑片狀異常信號(hào)影，T1WI呈稍低信號(hào)影，T2WI呈高信號(hào)影；D～E：16d后復(fù)查示雙側(cè)額、頂、枕葉、右側(cè)顳葉多發(fā)病灶，較前大部消失;↑:病變部位

圖2 例7患者治療前后頭部MRIA～C：雙側(cè)額、頂、枕、顳葉及左側(cè)小腦半球可見多發(fā)片狀異常信號(hào)，T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)；D～F：雙側(cè)額、頂、枕、顳葉可見散在斑片狀異常信號(hào)，病灶范圍明顯縮小;↑:病變部位

PRES在兒童或成人均可發(fā)生，是一種以癥狀和體征無明確神經(jīng)定位為特點(diǎn)的臨床綜合征，主要表現(xiàn)行為和意識(shí)障礙癲癇發(fā)作，視覺障礙和頭痛[10]。本組SLE合并PRES的患者年輕，活動(dòng)指數(shù)高，并以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)[5]。急性頭痛和癲癇發(fā)作是由于急性高血壓導(dǎo)致顱內(nèi)壓力增高，而在近90%的病例中，CT或MRI提示視物模糊與腦后部病變有關(guān)[11]。本組16例患者均有癲癇發(fā)作，部分伴頭痛、視物模糊、幻視，這些臨床表現(xiàn)與既往國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致[5,8]，只是發(fā)生率不盡相同。多數(shù)患者血壓控制幾天后，視力、癲癇發(fā)作等其他癥狀都逐漸恢復(fù)。

本組患者多有淋巴細(xì)胞低及高脂血癥(>70%)，這可能由于內(nèi)皮功能障礙引起。既往研究發(fā)現(xiàn)SLE患者的血脂異常較健康對(duì)照更常見[12]，與內(nèi)皮細(xì)胞損傷及氧化應(yīng)激及抗內(nèi)皮抗體的增加相關(guān)。這些反過來又與SLE-DAI較高有關(guān)，特別是神經(jīng)精神方面[13-15]。所以本組患者的高脂血癥可能與此有一定關(guān)聯(lián)。無論SLE是否活動(dòng)，淋巴細(xì)胞低在SLE患者中很常見[16]，這也可能與內(nèi)皮障礙有關(guān)[17]，在HIV感染及移植受者中也報(bào)道了淋巴細(xì)胞減少與內(nèi)皮損傷之間的關(guān)系[18]。有證據(jù)表明活動(dòng)期的SLE患者淋巴細(xì)胞減少與淋巴細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮直接相關(guān)[19]。

腦成像常顯示兩個(gè)半腦頂枕區(qū)皮質(zhì)下出現(xiàn)血管源性水腫，額葉、顳葉、基底節(jié)、腦干及小腦等也可發(fā)生，且皮質(zhì)層也常參與。腦水腫通常是不對(duì)稱的，但是大多數(shù)都是雙側(cè)的。PRES患者的頭部CT常顯示病灶呈低密度，增強(qiáng)無強(qiáng)化，可有占位效應(yīng)，但無特異性，甚至部分患者CT檢查可完全正常[20]。MRI對(duì)于微小病灶的發(fā)現(xiàn)、PRES的診斷和鑒別診斷及判斷預(yù)后都有很大的意義。MRI表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)及T2WI和FLAIR的高信號(hào)；DWI等或低信號(hào)、ADC升高提示血管源性水腫，而在PRES患者中DWI高信號(hào)及ADC低信號(hào)提示血管源性水腫逐漸發(fā)展為預(yù)后不良的細(xì)胞毒性水腫，如不可逆性的腦梗塞等[21-23]。本組16例患者的頭部MRI影像學(xué)顯示病變多發(fā)生于頂枕葉，顳葉、額葉、基底節(jié)、小腦、腦室包括大腦皮層均有累及，且多為雙側(cè)不對(duì)稱分布，12例復(fù)查MRI的患者中，10例顯示明顯好轉(zhuǎn)甚至病灶完全消失，2例無明顯改善或較前加重，這與Ferreira等[11]的研究結(jié)果類似。

臨床上SLE合并PRES需要和神經(jīng)精神性狼瘡(NPSLE)鑒別，NPSLE較常見的神經(jīng)癥狀有頭痛、癲癇、腦血管病、脊髓損害及腦膜炎等。精神癥狀包括性格改變、意識(shí)障礙、認(rèn)知障礙及精神病等[24]。NPSLE頭顱CT最常見病變是腦皮質(zhì)萎縮、腦梗死和腦出血，治療后病灶可縮小，但很難消失是重要鑒別點(diǎn)之一。本組16例患者治療后神志、視力等臨床癥狀均逐漸恢復(fù)正常，SLE合并PRES治療原則是及時(shí)控制血壓、鎮(zhèn)靜、抗癲癇，調(diào)整激素、免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物的劑量等，癥狀可很快緩解，影像學(xué)病灶消失。

本文總結(jié)的16例SLE合并PRES的患者，發(fā)病時(shí)狼瘡重度活動(dòng)，多合并高血壓和腎功能不全。SLE患者突發(fā)頭痛、視力障礙、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，應(yīng)考慮PRES的可能，完善影像學(xué)檢查，及時(shí)診斷治療，多數(shù)患者病變可逆，預(yù)后良好。