α-烷氧基芐基膦酸酯合成新工藝

(四川華英化工有限責(zé)任公司，四川成都，610041)

α-烷氧基芐基膦酸酯是一種合成酮衍生物的重要中間體，在農(nóng)藥、醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。如α-甲氧基對(duì)氯芐基膦酸酯是三唑類殺菌劑環(huán)丙唑醇的關(guān)鍵中間體。已經(jīng)報(bào)道且應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法，但在收率、環(huán)境友好方面有一定的缺陷。

1 合成方法

文獻(xiàn)報(bào)道α-烷氧基芐基膦酸酯合成方法如下：

1.1 質(zhì)子酸催化劑法

這是專利文獻(xiàn)[1]報(bào)道的合成方法。利用硫酸、硝酸、磷酸、鹽酸、甲磺酸苯磺酸等質(zhì)子酸催化。典型操作如下：對(duì)氯芐基二乙縮醛與亞磷酸三乙酯在磷酸催化下反應(yīng)，經(jīng)水洗、蒸餾，得到產(chǎn)物。

1.2 路易斯酸催化劑法

這是專利文獻(xiàn)[1]報(bào)道的合成方法。利用氯化鋅、氯化鐵、氯化鈦、氟化硼氯化鋁等路易斯酸催化。典型操作如下：對(duì)氯芐基二乙縮醛與亞磷酸三乙酯在三氯化鐵催化下反應(yīng)，經(jīng)過(guò)濾、水洗、蒸餾，得到產(chǎn)物。

1.3 三甲基硅二乙基磷酸酯法[2]

以芐基二縮醛與三甲基硅二乙基磷酸酯在氯化錫催化下，得到α-烷氧基芐基膦酸酯?；静僮魅缦拢浩S基二甲縮醛的二氯甲烷溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0℃以下，慢慢加入氯化錫。然后再加入三甲基硅二乙基膦酸酯。反應(yīng)結(jié)束以后，水洗、干燥、濃縮。該方法原材料價(jià)格高，含氯化錫廢水處理困難。

1.4 三氟化硼乙醚法[3]

以芐基二縮醛與亞磷酸三乙酯在三氟化硼乙醚催化下，得到α-烷氧基芐基膦酸酯?；静僮魅缦拢浩S基二縮醛與亞磷酸三乙酯在二氯甲烷溶液中，氮?dú)庀?，先降溫?20℃，再慢慢滴加入三氟化硼乙醚。滴完以后，升溫至20℃，保溫反應(yīng)8小時(shí)。再水洗、分層、干燥、濃縮。同樣三氟化硼乙醚價(jià)格高昂，廢水處理困難，生產(chǎn)成本高。

綜合以上結(jié)果，筆者在查閱、調(diào)研了大量文獻(xiàn)后，進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，最終選用乙酰氯作為路易斯酸催化反應(yīng)，并且進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

儀器：Varian INOVA-300型核磁共振儀、LC20AT高效液相色譜儀(日本島津公司)、恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市儀器有限責(zé)任公司)、100W機(jī)械攪拌器(鞏義市儀器有限責(zé)任公司)、氣相色譜儀(日本島津公司)。

試劑:對(duì)氯苯甲醛(含量99%，工業(yè)品)，原甲酸三甲酯(分析純)，亞磷酸三乙酯(99%，工業(yè)品)，乙酰氯(分析純)，其他試劑均為工業(yè)級(jí)。

2.2 實(shí)驗(yàn)步驟

向500mL三口反應(yīng)瓶中投入140.5g對(duì)氯苯甲醛，再投入110g原甲酸三甲酯，0.5g對(duì)甲苯磺酸，開動(dòng)攪拌。用冰水浴控溫，控制溫度10-20℃反應(yīng)，用時(shí)約5小時(shí)。用氣相色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，對(duì)氯苯甲醛轉(zhuǎn)化率達(dá)到99%以上時(shí)，加入0.5g三乙胺。用電熱套加熱，蒸出反應(yīng)副產(chǎn)物甲酸甲酯，蒸至100℃，再減壓蒸餾至110℃。最終得到189g對(duì)氯苯甲醛二甲縮醛粗品。

向1000mL三口反應(yīng)瓶中投入對(duì)氯苯甲醛二甲縮醛189g，甲苯300g，亞磷酸三乙酯182.6g。用冰水浴控溫至10℃以下。緩慢滴加乙酰氯86.5g，滴加時(shí)保持溫度15-20℃以下，用時(shí)6小時(shí)。滴完以后，在15-20℃之間保溫2小時(shí)。用氣相色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，對(duì)氯苯甲醛二甲縮醛轉(zhuǎn)化率達(dá)到99%以上時(shí)，用電熱套加熱，緩慢升溫，至100℃，保溫30min。用水浴將反應(yīng)液降至室溫，加入100g水，攪拌下滴加30%的液堿，滴至pH值為8-9。并且繼續(xù)攪拌30min后pH值不變。停攪拌，靜置，分層。再用100g水洗一次。甲苯濃縮，得一淺黃色油狀液體。重量為295g，氣相分析含量為92%，收率92.8%。α-甲氧基對(duì)氯芐基磷酸二乙酯的核磁共振氫譜如下：1H-NMR(CDCl3/TMS)δ:1.22-1.27(2t,j=7Hz,9H),3.6(q.j=7Hz,2H),4.06(qq,4H),4.66(d,j=16Hz,1H),7.42(s,4H)。與標(biāo)準(zhǔn)核磁圖譜相符，確定為目標(biāo)化合物。

3 結(jié)果與討論

3.1 反應(yīng)機(jī)理討論

可能的反應(yīng)機(jī)理為對(duì)氯苯甲醛二甲縮醛先與乙酰氯反應(yīng)生成副產(chǎn)物乙酸甲酯和中間態(tài)，中間態(tài)再與亞磷酸三乙酯反應(yīng)，得到甲氧基膦酸酯化合物和副產(chǎn)氯乙烷。具體流程見圖1。

圖1 反應(yīng)機(jī)理

3.2 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

通過(guò)控制其他反應(yīng)條件都相同的前提下，改變滴加乙酰氯的溫度，獲得了一系列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，見表1。

表1 不同滴加溫度下收率情況

通過(guò)不同溫度下收率情況分析，當(dāng)溫度低于15℃時(shí)，高于20℃，收率度呈下降趨勢(shì)。說(shuō)明溫度高于20℃時(shí)，雖然反應(yīng)速度比較快，但是可能其他未知副反應(yīng)比較多，所得產(chǎn)物顏色也比較深，收率也明顯下降。當(dāng)溫度低于15℃時(shí)，反應(yīng)速度變慢，原料轉(zhuǎn)化不完全。所以選擇的最佳溫度為15-20℃。

3.3 滴加時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

通過(guò)控制滴加溫度15-20℃，改變滴加時(shí)間，獲得了一系列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，見表2。

表2 不同滴加時(shí)間下收率情況

通過(guò)對(duì)改變滴加時(shí)間的收率情況分析，最佳的滴加時(shí)間應(yīng)為6小時(shí)。雖然繼續(xù)增加滴加時(shí)間，可以獲得更好的收率，但是提高不明顯。綜合考慮，最佳的滴加時(shí)間為6小時(shí)。

3.4 亞磷酸三乙酯量對(duì)反應(yīng)的影響

亞磷酸三乙酯是一種比較不穩(wěn)定的物質(zhì)。當(dāng)有其他物質(zhì)情況下，自身容易分解，比如在水中就會(huì)分解成亞磷酸二乙酯。所以，一般情況下需要加過(guò)量的亞磷酸三乙酯。在控制滴加時(shí)間6小時(shí)，反應(yīng)溫度15-20℃的條件下，分別在不同的亞磷酸三乙酯用量下，獲得了一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，見表3。

表3 不同亞磷酸三乙酯用量下的收率情況

通過(guò)上述數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)亞磷酸三乙酯用量為1當(dāng)量時(shí)，收率最低，為85.5%。但是，當(dāng)亞磷酸三乙酯用量為1.1、1.2、1.3當(dāng)量時(shí)，收率都達(dá)到92%以上。其中1.2、1.3并沒(méi)有比1.1當(dāng)量明顯偏高，說(shuō)明過(guò)量太多的亞磷酸三乙酯并沒(méi)有起到更好的作用。所以亞磷酸三乙酯最佳當(dāng)量為1.1。

乙酰氯作為路易斯酸，不同用量的反應(yīng)有極大的影響，故需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)，摸索出最佳用量。在確定的滴加時(shí)間、反應(yīng)溫度下、亞磷酸三乙酯用量下，選取了一部分?jǐn)?shù)據(jù)列于表4。

表4 不同乙酰氯用量下收率情況

通過(guò)對(duì)不同乙酰氯用量的收率情況考察，發(fā)現(xiàn)最佳用量乙酰氯為1.1當(dāng)量。當(dāng)乙酰氯用量過(guò)多時(shí)，發(fā)現(xiàn)收率明顯下降?？赡苁且?yàn)橐阴Ｂ冗^(guò)于活潑，會(huì)進(jìn)一步與生成的膦酸酯化合物反應(yīng)，導(dǎo)致收率下降。

通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，對(duì)一些實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行篩選，獲得了最佳反應(yīng)條件為：乙酰氯滴加時(shí)間為6小時(shí)，反應(yīng)溫度15-20℃，亞磷酸三乙酯用量為1.1當(dāng)量，乙酰氯用量為1.1當(dāng)量。

4 結(jié)論

用乙酰氯作為路易斯酸催化劑合成α-烷氧基芐基膦酸酯，是一種更加理想的催化劑。相比較于其他催化劑，如三氯化鋁、三氯化鐵、氯化鋅，后處理比較方便。尤其是廢水處理，無(wú)論是氯化鋁、氯化鐵還是氯化鋅廢水，處理成本都非常高，也不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。相比較于三氟化硼乙醚、氯化錫等，乙酰氯價(jià)格便宜，生產(chǎn)成本低。