重癥帕金森病患者血漿中Aβ1—42及Tau蛋白水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

杜杰 魏亮 趙西 趙莉鴿 劉峰兵

[摘要] 目的 探究重癥帕金森病（PD）患者血漿中β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）及Tau蛋白水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。 方法 將2016年4月～2018年4月于重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的64例重癥PD患者根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分分為三組：重度認(rèn)知功能障礙組（13例）、輕中度認(rèn)知功能障礙組（29例）、認(rèn)知功能正常組（22例），比較各組血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平，并采用Pearson相關(guān)性分析PD患者血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性。 結(jié)果 三組血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；重度認(rèn)知功能障礙組血漿Aβ1-42水平顯著低于輕中度認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組，Tau蛋白水平顯著高于輕中度認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；輕中度認(rèn)知功能障礙組血漿Aβ1-42水平顯著低于認(rèn)知功能正常組，Tau蛋白水平顯著高于認(rèn)知功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；Pearson相關(guān)性分析顯示，血漿Aβ1-42水平與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)（r = 0.345，P < 0.05），血漿Tau蛋白水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r = -0.416，P < 0.05）。 結(jié)論 血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平的改變可能與PD患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)，或可將其作為PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的潛在早期預(yù)測指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 帕金森??；β淀粉樣蛋白；Tau蛋白；認(rèn)知功能障礙

[中圖分類號(hào)] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）07（c）-0170-04

Relationship of plasma levels of Aβ1-42 and Tau protein with cognitive impairment in patients with severe Parkinson′s disease

DU Jie WEI Liang ZHAO Xi ZHAO Lige LIU Fengbing

Department of Neurology， the People′s Hospital of Kaizhou District， Chongqing 405400， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship of plasma levels of β-amyloid 1-42 （Aβ1-42） and Tau protein with cognitive impairment in patients with severe Parkinson′s disease （PD）. Methods Sixty-four cases of severe PD that were treated in Department of Neurology ， the People′s Hospital of Kaizhou District from April 2016 to April 2018 were enrolled. They were divided into three groups according to the scores of Montreal cognitive assessment scale （MoCA）： severe cognitive impairment group （13 cases）， mild-to-moderate cognitive impairment group （29 cases） and normal cognitive function group （22 cases）. The levels of plasma Aβ1-42 and Tau protein were compared among the groups. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between levels of plasma Aβ1-42 and Tau protein with the MoCA scores in PD patients. Results There were statistically significant differences in the levels of plasma Aβ1-42 and Tau protein among the three groups （P < 0.05）. The level of plasma Aβ1-42 in severe cognitive impairment group was significantly lower than that in mild-to-moderate cognitive impairment group and normal cognitive function group， while the Tau protein level of severe cognitive impairment group was significantly higher than that in mild-to-moderate cognitive impairment group and normal cognitive function group； the plasma Aβ1-42 level in mild-to-moderate cognitive impairment group was significantly lower than that in normal cognitive function group while the Tau protein level was significantly higher than that in normal cognitive function group， the differences were significant （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that plasma Aβ1-42 level was positively correlated with MoCA score （r = 0.345， P < 0.05）， and plasma Tau level was negatively correlated with MoCA score （r = -0.416， P < 0.05）. Conclusion Level changes of plasma Aβ1-42 and Tau may be associated with cognitive impairment in PD patients， or they may be used as potential early predictors of cognitive impairment in PD patients.

[Key words] Parkinson′s disease； β-amyloid； Tau protein； Cognitive impairment

帕金森?。≒D）系中老年人常見神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病情隨年齡增長而進(jìn)行性加重，目前關(guān)于其病因的研究尚未統(tǒng)一，多認(rèn)為與遺傳、環(huán)境及患者年齡老化等多因素相關(guān)[1-2]。靜止性震顫、肌張力增加等運(yùn)動(dòng)障礙為PD患者的主要臨床表現(xiàn)，隨著近年來人們對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，有學(xué)者將關(guān)注重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到PD患者認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀上[3]。血漿中β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）及Tau蛋白已被證實(shí)是阿爾茲海默?。ˋD）的標(biāo)志性物質(zhì)[4-5]。本研究旨在探究重癥帕金森病患者血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年4月～2018年4月于重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的64例重癥PD患者的臨床資料，其中男41例，女23例；年齡38～84歲，平均（67.21±8.10）歲；病程（2.35±1.31）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>20歲；②符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴有運(yùn)動(dòng)遲緩等典型癥狀表現(xiàn)，且Hoehn-Yahr分級(jí)為3～5級(jí)的中晚期患者；③可在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下理解完成本研究相關(guān)量表的評(píng)價(jià)；④患者或家屬知情，自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；②合并血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤患者；③腦外傷、藥物等因素引發(fā)的繼發(fā)性PD；④失語、譫妄、精神障礙等影響認(rèn)知功能的疾?。虎莘稀毒裾系K診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[7]中癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥AD、血管性癡呆等其他類型癡呆。

1.2 方法

根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）[7]評(píng)價(jià)入組重癥PD患者的認(rèn)知功能水平，以MoCA評(píng)分≤15分為重度認(rèn)知功能障礙，MoCA評(píng)分>15～25分為輕中度認(rèn)知功能障礙，以MoCA評(píng)分>25分為認(rèn)知功能正常。

1.3 觀察指標(biāo)

抽取入組患者空腹靜脈血5 mL置于聚丙烯EDTA抗凝管，在4℃低溫條件下離心分離上清（1000 r/min離心5 min，離心半徑5 cm），存入-80℃冰箱保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平，試劑盒由上海酶研生物技術(shù)公司提供（批號(hào)：20130115）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用F檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)性分析研究PD患者血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

根據(jù)MoCA評(píng)分將64例重癥PD患者分為3組：重度認(rèn)知功能障礙組（13例），輕中度認(rèn)知功能障礙組（29例）及認(rèn)知功能正常組（22例）。各組性別比例、年齡、病程、受教育程度、高血壓史、糖尿病史及飲酒、吸煙史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平比較

三組血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。重度認(rèn)知功能障礙組血漿Aβ1-42水平顯著低于輕中度認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組，Tau蛋白水平顯著高于輕中度認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組；輕中度認(rèn)知功能障礙組血漿Aβ1-42水平顯著低于認(rèn)知功能正常組，Tau蛋白水平顯著高于認(rèn)知功能正常組；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

表2 血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平比較（x±s，pg/mL）

注：與重度認(rèn)知功能障礙組比較，*P < 0.05；與輕中度認(rèn)知功能障礙組比較，#P < 0.05

2.3 血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血漿Aβ1-42水平與MoCA評(píng)分正相關(guān)（r = 0.345，P < 0.05），血漿Tau蛋白水平與MoCA評(píng)分負(fù)相關(guān)（r = -0.416，P < 0.05）。

3 討論

PD是一組發(fā)病原因尚不明確的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病情進(jìn)展緩慢，以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、癡呆為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[8]。隨著近年研究的進(jìn)一步深入，PD患者認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀開始受到臨床廣泛關(guān)注。Ascherio等[9]研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與患者年齡、受教育時(shí)間、抑郁焦慮癥狀等多因素相關(guān)，應(yīng)在早期及時(shí)干預(yù)，盡早發(fā)現(xiàn)。MoCA量表是檢測早期PD患者認(rèn)知障礙的有效、便捷之法，與簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）構(gòu)架類似，進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)，對(duì)執(zhí)行能力及注意力的要求更高，用于篩查PD患者認(rèn)知障礙具有更高的敏感性[10-12]。本研究根據(jù)MoCA評(píng)分將64例重癥PD患者分為重度認(rèn)知功能障礙組、輕中度認(rèn)知功能障礙組及認(rèn)知功能正常組三組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

Aβ是由β淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)蛋白水解產(chǎn)生的多肽，可由多種細(xì)胞分泌，在血液、腦脊液及腦間質(zhì)液中均可檢測到，而正常情況下，人體腦組織僅對(duì)Aβ微量表達(dá)，但在特定病理狀態(tài)下，神經(jīng)元對(duì)細(xì)胞外Aβ的清除作用降低，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有較強(qiáng)神經(jīng)毒性作用，可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，破壞血腦屏障，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，是AD患者腦內(nèi)老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的早期病理特征[13-14]。1991年Kowall等將Aβ注入猴的大腦皮質(zhì)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射部分組織壞死，且伴有周圍神經(jīng)元缺失及神經(jīng)角質(zhì)增生。閆蓉等[15]進(jìn)一步動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，Aβ對(duì)神經(jīng)元的作用與其注射劑量相關(guān)。Aβ1-40及Aβ1-42是人體內(nèi)Aβ的常見亞型，Aβ較之于Aβ1-40、Aβ1-42毒性更高，更易聚集[16]，形成Aβ沉淀，引發(fā)神經(jīng)毒性作用，刺激磷脂?；?激酶（PI3K）活性增加，導(dǎo)致記憶力缺失等認(rèn)知障礙。本次研究中，重度認(rèn)知功能障礙組血漿Aβ1-42水平顯著低于輕中度認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組，輕中度認(rèn)知功能障礙組血漿Aβ1-42水平顯著低于認(rèn)知功能正常組。Terrelonge等[17]研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙患者Aβ1-42水平顯著低于健康對(duì)照組，與本研究結(jié)果一致。

Tau蛋白是神經(jīng)細(xì)胞骨架成分中含量最高的微管蛋白，可穩(wěn)定存在于神經(jīng)元軸突中，通過與微管蛋白結(jié)合形成軸突的基本結(jié)構(gòu)，并保證微管結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定性，以維持神經(jīng)細(xì)胞胞體及軸突間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)[18，21]。Aβ及Tau蛋白的研究最早開始于AD相關(guān)研究，AD作為一種以進(jìn)行性記憶障礙及認(rèn)知功能減退為早期表現(xiàn)的神經(jīng)功能退行性疾病，與Aβ在神經(jīng)元內(nèi)沉積及Tau蛋白過度磷酸化密切相關(guān)，這是AD發(fā)病的兩大主流學(xué)說[19，22]。Shekhar等[20]研究中認(rèn)知障礙患者Tau蛋白及磷酸化Tau蛋白水平均顯著高于健康對(duì)照組，與本研究結(jié)果一致，本研究重度認(rèn)知功能障礙組血漿Tau蛋白水平顯著高于輕中度認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組，輕中度認(rèn)知功能障礙組血漿Tau蛋白水平顯著高于認(rèn)知功能正常組。進(jìn)一步行Pearson相關(guān)性分析結(jié)果提示血漿Aβ1-42水平與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)（r = 0.345，P < 0.05），血漿Tau蛋白水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r = -0.416，P < 0.05）。但本研究仍有一定局限性，如樣本量較小，未進(jìn)一步深入研究血漿Aβ1-42及Tau蛋白間的相關(guān)性，有待后續(xù)開展大規(guī)模的多中心臨床研究佐證。

綜上所述，認(rèn)知功能障礙作為PD患者的常見非運(yùn)動(dòng)癥狀，已引起了臨床重視，而血漿Aβ1-42及Tau蛋白水平與PD患者認(rèn)知功能障礙具一定相關(guān)性，或可作為預(yù)測PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的參考指標(biāo)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳旭，耿翔.帕金森病發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16（9）：897-898.

[2] Kalia LV，Lang AE. Parkinson′s disease [J]. Lancet，2015， 386（9996）：896-912.

[3] 唐紅梅，張玉虎，王麗娟.腦白質(zhì)損害與帕金森病認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2014， 16（3）：327-329.

[4] 徐菁，陳生弟.阿爾茨海默病中Tau蛋白和Aβ相互作用的研究進(jìn)展[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2014，40（4）：251-254.

[5] Terziogluusak S，Negis Y，Karabulut DS，et al. Cellular model of Alzheimer′s disease：Aβ1-42 peptide induces amyloid deposition and a decrease in topo isomerase IIβ and Nurr1 expression [J]. Current Alzheimer Research，2017， 14（6）：636-644.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[J].中華神經(jīng)科雜志，2016，49（4）：268-271.

[7] 美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì).精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（案頭參考書）[M].北京：北京大學(xué)出版社，2014：117-178.

[8] 高靚，張玉虎，王麗娟.帕金森病與神經(jīng)免疫炎癥研究的新進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2014，27（3）：234-236.

[9] Ascherio A，Schwarzschild MA. The epidemiology of Parkinson′s disease：risk factors and prevention [J]. Lancet Neurology，2016，15（12）：1257-1272.

[10] 李政.帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展研究[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014，41（4）：345-348.

[11] 陳文鑫，鄧遠(yuǎn)飛，吳學(xué)良，等.MoCA量表在帕金森病輕度認(rèn)知障礙篩查中的應(yīng)用價(jià)值[J].卒中與神經(jīng)疾病，2017， 24（2）：142-143.

[12] 徐珊瑚，林閣，朱銀花，等.蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表在帕金森病伴輕度認(rèn)知功能障礙患者中的應(yīng)用研究[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2015，30（3）：251-254.

[13] 韓麗珠，王文靜，褚忠海，等.輕度認(rèn)知障礙患者腦脊液中β-淀粉樣蛋白42及磷酸化Tau蛋白的水平檢測及意義[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（19）：3079-3081.

[14] 王治國，戰(zhàn)瑩，武曉丹，等.血漿β淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病早期診斷中的臨床價(jià)值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2017，24（9）：976-978.

[15] 閆蓉，劉艾林，杜冠華.新型抗AD活性化合物DL0410降低Aβ毒性作用機(jī)制研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2015， 31（b11）：204-205.

[16] 黃海，陳麗君，陳立藝，等.Aβ1-42寡聚體對(duì)大鼠認(rèn)知功能的影響和神經(jīng)毒性分析[J].解剖學(xué)雜志，2015，38（6）：698-701.

[17] Terrelonge JM，Marder KS，Weintraub D，et al. CSF β-amyloid 1-42 predicts progression to cognitive impairment in newly diagnosed Parkinson disease [J]. J Mol Neurosci，2016，58（1）：88-92.

[18] Smolek T，Madari A，F(xiàn)arbakova J，et al. Tau hyperphosphorylation in synaptosomes and neuroinflammation are associated with canine cognitive impairment [J]. J Comp Neurol，2016，524（4）：874-895.

[19] 王琦.Aβ蛋白和tau蛋白與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（11）：1921-1923.

[20] Shekhar S，Kumar R，Rai N，et al. Estimation of Tau and Phosphorylated Tau181 in Serum of Alzheimer′s Disease and Mild Cognitive Impairment Patients [J]. Plos One，2016，11（7）：e0159099.

[21] 曹帆帆，張登海，王瑩，等.NAC對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞Tau蛋白過度磷酸化影響的研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（20）：1984-1987.

[22] 吳煜，鄒顯巍，羅嫚.帕金森病治療的新進(jìn)展[J].河北醫(yī)學(xué)，2017，23（9）：1573-1577.

（收稿日期：2018-03-01 本文編輯：金 虹）