郭魚(yú)波 郭林濤 沈靜 郝艷方 裴曉華
1. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京 100029
乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,好發(fā)于乳房的外上象限,是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)報(bào)道[1],美國(guó)每年有近40 000女性死于乳腺癌。2017年發(fā)布的中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告顯示,中國(guó)大城市女性乳腺癌發(fā)病率占59.7%,乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)很快,為每年3%~4%,治療水平很低,5年生存率仍不到60%,已成為當(dāng)前社會(huì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著醫(yī)療水平的提高,乳腺癌患者早期檢測(cè)發(fā)現(xiàn)及輔助治療的應(yīng)用,使得乳腺癌Ⅰ~Ⅲ期患者存活率高達(dá)80%[2]。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指出,乳腺癌患者生存期>3年者,其中半數(shù)以上患有骨質(zhì)疏松[3]。中國(guó)乳腺癌患者中約70%為激素受體陽(yáng)性[4],內(nèi)分泌治療是絕經(jīng)前后雌、孕激素受體陽(yáng)性(ER+、PR+)乳腺癌患者的一線治療手段[5]。乳腺癌患者接受內(nèi)分泌輔助治療可最大程度實(shí)現(xiàn)原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結(jié)降期,然而體內(nèi)雌激素水平明顯降低極易引起骨質(zhì)疏松,甚至骨折。其中,髖部骨折有極高的死亡率,是最嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松性骨折。因此,乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松逐漸引起了人們的關(guān)注,并成為研究的熱點(diǎn)。本文針對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥的防治前景作以下綜述。
乳腺癌在臨床上根據(jù)免疫組化情況,可以分為L(zhǎng)uminal A(ER+,PR+,Her-2-,Ki-67<14%)、Luminal B(Her-2+,ER+;Her-2-,ER+,PR-,Ki-67≥14%)、Her-2過(guò)表達(dá)擴(kuò)增(ER-、PR-、Her-2+)、Basal-like型(三陰性乳腺癌)(ER-、PR-、Her-2-)。乳腺癌是一種激素依賴(lài)性的腫瘤,體內(nèi)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受多種激素的調(diào)控。其中,雌激素能刺激絕大部分乳腺腫瘤的生長(zhǎng),在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著舉足輕重的作用,而內(nèi)分泌治療則是通過(guò)抑制雌激素的作用從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。乳腺癌內(nèi)分泌治療是乳腺癌激素受體陽(yáng)性患者的一線治療,是使腫瘤降期并縮小手術(shù)范圍,實(shí)現(xiàn)保乳改善預(yù)后的主要原因。針對(duì)激素受體陽(yáng)性、難以耐受手術(shù)的乳腺癌患者療效顯著,安全性高。乳腺癌內(nèi)分泌治療的機(jī)制有:(1)控制雌激素的產(chǎn)生,對(duì)于雌激素來(lái)源于卵巢的絕經(jīng)前患者行卵巢去勢(shì)或抑制,阻止絕經(jīng)后患者的激素芳香化作用;(2)調(diào)控雌激素的作用:用藥物封閉雌激素受體,或者下調(diào)雌激素受體水平[6]。
絕經(jīng)前期乳腺癌患者中90%以上雌二醇是卵巢促性腺激素和黃體激素作用下產(chǎn)生的,少量來(lái)源于性腺外組織(如肌肉、脂肪)中的芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇。絕經(jīng)前期阻斷雌激素的合成方法:去勢(shì)療法如卵巢切除術(shù)和卵巢放療,使卵巢分泌雌激素的功能永久喪失;促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone,Gn-RH)如戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林,通過(guò)下調(diào)垂體Gn-RH受體,從而抑制促黃體生成激素和卵泡刺激素的釋放,減少卵巢中雌二醇的主要來(lái)源,給藥方式是每月皮下注射。
絕經(jīng)后乳腺癌患者外周組織的芳香化作用產(chǎn)生的雌激素是雌激素的全部來(lái)源。絕經(jīng)后早期乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如托瑞米芬和他莫昔芬,競(jìng)爭(zhēng)性地與雌激素受體(estrogen receptor,ER)結(jié)合,每日口服給藥。卵巢功能缺失的婦女雌激素主要由腎上腺雄激素在外周組織中被細(xì)胞色素P450芳香化酶轉(zhuǎn)化而來(lái)。芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI)通過(guò)抑制芳香化酶降低雌激素水平,如阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦、氨魯米特等,每日口服給藥。雌激素受體降低調(diào)節(jié)劑氟維司群競(jìng)爭(zhēng)性地與ER結(jié)合后可使ER蛋白迅速降解和消失,給藥方式是每月肌肉注射。孕激素可作為絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌的第三、第四線治療,如甲地孕酮每天口服給藥、甲羥孕酮肌注。
骨質(zhì)疏松是由多種原因引起的,以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的全身性代謝性骨病變,臨床以骨骼疼痛、易于骨折為特征。乳腺癌內(nèi)分泌治療[尤其是芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)對(duì)骨的影響最為明確]會(huì)加速乳腺癌患者骨量的丟失引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松即乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松,升高骨折的風(fēng)險(xiǎn),甚至導(dǎo)致死亡[7]。通過(guò)分析乳腺癌內(nèi)分泌治療對(duì)骨代謝影響的相關(guān)文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)乳腺癌內(nèi)分泌治療如戈舍瑞林、他莫昔芬片和AIs如來(lái)曲唑片、阿那曲唑等均可降低患者的骨密度(bone mineral density,BMD),引起骨質(zhì)疏松[8],具體作用機(jī)制尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。通過(guò)給予破骨細(xì)胞抑制劑雙膦酸鹽類(lèi)如氯膦酸二鈉和唑來(lái)膦酸鈉和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合治療后,激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者的骨密度明顯升高,骨量減少,骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯降低(見(jiàn)表1)??梢?jiàn),明確乳腺癌內(nèi)分泌治療引起骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制,對(duì)臨床用藥有非常重要的指導(dǎo)意義。
表1 內(nèi)分泌治療對(duì)乳腺癌患者骨代謝的影響
骨和乳腺均對(duì)雌激素有高度敏感性,乳腺癌患者接受內(nèi)分泌一線治療后,雌激素明顯下降,多會(huì)引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,抑制成骨細(xì)胞的形成,增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性,使成骨細(xì)胞不能及時(shí)填補(bǔ)破骨細(xì)胞形成的骨吸收陷窩,從而形成乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松。究其原因,乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的形成是由于雌激素缺乏導(dǎo)致破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、維生素D、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)之間的相互作用發(fā)生改變。
雌激素是一種脂溶性類(lèi)固醇激素,由卵巢、胎盤(pán)、睪丸及腎上腺皮質(zhì)分泌,在骨代謝中起著重要作用,會(huì)促進(jìn)鈣的吸收和沉積。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨質(zhì)疏松形成的一個(gè)主要原因是雌激素降低引起的骨質(zhì)失衡。
雌激素受體是屬于甾類(lèi)激素超家族的核受體,可與激素發(fā)生特異性結(jié)合,形成激素-受體復(fù)合物,從而使激素發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。雌激素受體的結(jié)構(gòu)從N端到C端分為A、B、C、D、E、F6個(gè)區(qū),如圖1。雌激素受體分為雌激素核受體(nuclear estrogen receptor,nER)和膜性受體(membranous estrogen receptor,mER);其中nER包括ERα和ERβ兩種,ERβ的功能和ERα相似;mER包括G蛋白偶聯(lián)雌激素受體、ER-X、Gαq-ER及核受體的膜性成分[17]。當(dāng)活化蛋白1(activator protein 1,AP-1)位點(diǎn)與ERα結(jié)合時(shí),雌二醇(E2)可誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄,與ERβ結(jié)合時(shí)則會(huì)抑制轉(zhuǎn)錄作用。ERα的配體非依賴(lài)轉(zhuǎn)錄激活功能AF-1(activation function-1)功能區(qū)對(duì)于各種雌激素受體反應(yīng)元件(estrogen response element,ERE)的刺激反應(yīng)活躍,可以誘導(dǎo)應(yīng)答基因的表達(dá)。配體依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄功能區(qū)AF-2的螺旋12能識(shí)別雌激素激動(dòng)作用或拮抗作用,從而使雌激素受體呈現(xiàn)不同的構(gòu)型。ER受體的活化可以通過(guò)與配體結(jié)合發(fā)生磷酸化,或細(xì)胞磷酸化酶(PKA、PKC)或細(xì)胞外信號(hào)參與ER磷酸化過(guò)程,或細(xì)胞周期蛋白A和D1過(guò)量表達(dá)等方式激活ER受體[18]。
圖1 雌激素受體結(jié)構(gòu)圖
2.2.1經(jīng)典基因組信號(hào)通路:成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞內(nèi)的ER與雌激素或選擇性刺激素受體拮抗劑(他莫昔芬等)等配體結(jié)合后發(fā)生磷酸化改變構(gòu)型,與HSP-90分離,發(fā)生二聚化,與細(xì)胞核DNA上的雌激素受體反應(yīng)元件結(jié)合,激活或抑制基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯;也可通過(guò)成骨細(xì)胞的膜效應(yīng),調(diào)控骨細(xì)胞的增殖和分化。當(dāng)pERα-Ser-118和pERα-Ser-167發(fā)生磷酸化后,ER的分布發(fā)生改變,細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性下降,容易引起耐藥;ER啟動(dòng)子去甲基化后可恢復(fù)ER的表達(dá),逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌的耐藥[19]。
2.2.2非基因組信號(hào)通路:雌激素與ER在細(xì)胞核結(jié)合為二聚體后,與增強(qiáng)元件AP-1和SP-1結(jié)合或增強(qiáng)其募集,激活基因轉(zhuǎn)錄。此外,mER的G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體可通過(guò)PI3K、MAPK、cAMP等途徑發(fā)揮效應(yīng),激活生長(zhǎng)因子信號(hào)通路,如EGFR、FGFR、HER2、IGF-1R、InsR等信號(hào)分子,激活或抑制下游的基因,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[17,19-20]。如GFR信號(hào)通路激活后,ER關(guān)鍵氨基酸殘基及共激活蛋白AIB1發(fā)生磷酸化,從而調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄[21],可調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖、分化等。
骨是雌激素發(fā)揮作用的重要靶器官之一,骨質(zhì)疏松的形成主要是破骨細(xì)胞吸收作用大于成骨細(xì)胞的骨形成作用。雌激素主要是通過(guò)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞增殖、分化的關(guān)鍵信號(hào)通路ERα/RANKL/RANK/OPG,抑制破骨細(xì)胞的形成。如雌激素通過(guò)ER,可使OPG升高,競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷RANK與RANKL的結(jié)合,抑制基因c-Jun,抑制破骨細(xì)胞前體的募集,抑制破骨細(xì)胞的產(chǎn)生;也可通過(guò)Fas/FasL系統(tǒng),促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡。當(dāng)雌激素缺乏時(shí),可使免疫系統(tǒng)處于促炎性反應(yīng)狀態(tài),升高TNF-α、IL-6、7、17及PGE2的表達(dá),誘導(dǎo)M-CSF和破骨細(xì)胞前體RANK的表達(dá),與RANKL結(jié)合后,可促進(jìn)c-fos的轉(zhuǎn)錄和破骨細(xì)胞前體向破骨細(xì)胞的分化,促進(jìn)骨吸收[22-24]。此外,雌激素還能通過(guò)與成骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞內(nèi)的ER結(jié)合,釋放細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等來(lái)促進(jìn)骨形成和骨板閉合[25]。當(dāng)雌激素與ER結(jié)合激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路時(shí),可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Runx2、Osterix的表達(dá),促使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化,抑制其向脂肪細(xì)胞分化,促進(jìn)骨形成;通過(guò)刺激成骨細(xì)胞IGF-1mRNA和TGF-β的表達(dá),刺激成骨細(xì)胞的增殖。可見(jiàn),當(dāng)雌激素缺乏時(shí),破骨細(xì)胞的作用增強(qiáng),可加速骨質(zhì)疏松的形成。
維生素D是一種甾體類(lèi)激素,1,25(OH)2D3是維生素D的活性形式,與維生素D3受體(Vitamin D3 receptor,VDR)結(jié)合后可以促進(jìn)小腸和腎小管對(duì)鈣磷的吸收,維持鈣磷代謝的穩(wěn)態(tài)。雌激素能促進(jìn)活性維生素D的合成,促進(jìn)血中25(OH)D3到活性維生素D3的轉(zhuǎn)化,并作用于腸黏膜上1,25(OH)2D3受體,促進(jìn)腸道鈣的吸收,抑制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的骨吸收[26]。維生素D嚴(yán)重缺乏時(shí),可誘發(fā)佝僂病、骨軟化癥及骨質(zhì)疏松等。維生素D對(duì)骨代謝有雙相作用,有研究表明,雌激素可能通過(guò)促進(jìn)去卵巢大鼠腎臟1,25(OH)2D3受體mRNA的表達(dá),降低骨轉(zhuǎn)換,增加骨量[27]。卞建春等[28]研究發(fā)現(xiàn),1,25(OH)2D3高濃度(10-8、10-7mol/L)時(shí)可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。乳腺癌內(nèi)分泌治療通過(guò)抑制雌激素的產(chǎn)生或下調(diào)雌激素受體,會(huì)導(dǎo)致維生素D的合成及腸鈣吸收減少,誘發(fā)骨質(zhì)疏松。
PTH是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類(lèi)激素,由84個(gè)氨基酸組成,主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝。骨對(duì)PTH1~34優(yōu)先攝取并及時(shí)作出反應(yīng)。PTH對(duì)骨代謝有雙重調(diào)節(jié)作用,間歇應(yīng)用PTH,當(dāng)PTH與PTH/PTHrP受體-1作用時(shí),羧基4端螺旋區(qū)第25~34氨基酸殘基形成主要結(jié)合位點(diǎn)能活化腺苷酸環(huán)化酶,激活cAMP-PKA信號(hào)通路,抑制β-catenin的降解和磷酸化,抑制SOST基因表達(dá),減少骨硬化蛋白合成,向下調(diào)節(jié)RUNX2、Cbfa1、CEBPβ、δ等,調(diào)控成骨細(xì)胞分化,促進(jìn)骨形成。而持續(xù)應(yīng)用PTH,使PTH過(guò)度升高,PTH與PTH2受體結(jié)合時(shí),PTH的第20~34氨基酸段激活磷脂酶C,催化IP3釋放鈣離子到細(xì)胞質(zhì),與DAG進(jìn)一步激活PLC/PKC,則會(huì)使刺激成骨細(xì)胞分泌的RANKL在成骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞的表達(dá),RANKL和與破骨細(xì)胞表面的RANK結(jié)合后,激活NF-κB和c-Fos,誘發(fā)骨吸收,調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)[29]。在服用PTH如特立帕肽等促進(jìn)骨形成的藥物治療骨質(zhì)疏松時(shí),需先服用抗骨吸收的藥物,預(yù)防藥物引起的骨吸收[30]。此外,PTH可以促進(jìn)近曲小管對(duì)Ca2+的重吸收,促進(jìn)1a羥化酶活性,使25(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚?,25(OH)2D3,從而增加十二指腸及小腸對(duì)Ca2+的吸收作用,提高血鈣濃度。據(jù)報(bào)道,25(OH)D與PTH呈負(fù)相關(guān),且這種負(fù)相關(guān)存在一定的平臺(tái)期[31]。雌激素有拮抗甲狀旁腺激素的骨吸收作用,能夠刺激成骨細(xì)胞活性,間歇性、小劑量注射甲狀旁腺激素,與雌激素聯(lián)合使用對(duì)骨質(zhì)疏松的治療有協(xié)同作用。雌激素缺乏時(shí),骨組織對(duì)甲狀旁腺激素作用的敏感性增強(qiáng),骨質(zhì)吸收增強(qiáng)[32],維生素D的合成及腸鈣吸收減少,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。
骨質(zhì)疏松在臨床上的治療多為服用鈣劑、維生素D、抗骨吸收藥物(雙膦酸鹽類(lèi)、降鈣素類(lèi)、選擇性刺激素受體調(diào)節(jié)劑如雷諾昔芬等)、促骨形成藥物(PTH、鍶鹽類(lèi)等)、手術(shù)以及與骨的生長(zhǎng)和疾病密切相關(guān)的通路如Wnt/β-catenin信號(hào)通路中DKK1(Dickkopf-1)的抑制劑和SOST(sclerostin)的抑制劑[33-34]等。乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療的同時(shí),應(yīng)聯(lián)合雙膦酸鹽治療,如每6個(gè)月靜脈輸注唑來(lái)膦酸或每周口服阿侖膦酸或每月口服伊班膦酸等,每2年復(fù)查一次骨密度,并檢查患者口服的依從性[35]。然而,以上治療存在一定的時(shí)間限制,不可長(zhǎng)期服用。如患者連續(xù)服用雙膦酸鹽類(lèi)藥物后,可能出現(xiàn)軟骨化、頜骨壞死[36]、嚴(yán)重肌肉骨骼痛、食管癌和腎功能衰竭等癥狀。而中醫(yī)藥有著多靶點(diǎn)、個(gè)體化、辨證辨病、整體治療、且不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn),因此,中醫(yī)藥在骨質(zhì)疏松的防治領(lǐng)域愈來(lái)愈顯得頗為重要。
乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,乳腺癌的發(fā)生是由正氣虛衰引起氣滯、痰凝、血瘀、邪毒內(nèi)蘊(yùn),結(jié)滯于乳絡(luò)而成乳巖,是一種因虛致實(shí),因?qū)嵍?,虛?shí)夾雜的復(fù)雜病理過(guò)程?!锻饪普凇吩唬骸皯n郁傷肝,思慮傷脾,積想在心,所愿不得志者,致經(jīng)絡(luò)痞澀,聚結(jié)成核?!薄吨T病源候論》曰:“積聚者,由陰陽(yáng)不和,臟腑虛弱,受于風(fēng)邪,搏于臟腑之氣所為也?!笨梢?jiàn),氣血運(yùn)行失常,臟腑功能失調(diào),或者先天足等,均是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的重要發(fā)病機(jī)制。中醫(yī)治療腫瘤,遵循整體觀、辨證論治,使機(jī)體陰平陽(yáng)秘,從而提高患者生存質(zhì)量。通過(guò)合理地辨證使用中醫(yī)藥能夠改善乳腺癌患者的生存質(zhì)量,減輕放、化療的不良反應(yīng),調(diào)節(jié)免疫功能,抑制腫瘤生長(zhǎng),延長(zhǎng)患者的帶瘤生存期。乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松多屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,病機(jī)為肝脾腎虧虛,邪氣侵襲,虛實(shí)夾雜,屬于中醫(yī)的“骨萎”“骨痹”“骨枯”“骨極”等范疇。腎主骨生髓藏精,主生長(zhǎng)發(fā)育、生殖,腎精的盛衰直接影響了骨的強(qiáng)健與衰弱。脾為后天之本,腎為先天之本,先天之腎精依賴(lài)于脾胃后天形成的水谷精微的滋養(yǎng),藥物易使脾胃虛弱,運(yùn)化失司,則精髓虧虛,百骸痿廢。乙癸同源,肝體陰而用陽(yáng);腎藏元陰元陽(yáng),只宜固藏不宜泄漏,為陰陽(yáng)之本。肝腎互相滋養(yǎng),則腎精充沛,肝血充盛,則筋骨健壯。肝郁血瘀,精血化源不足,腎精虧虛,骨骼失于濡養(yǎng),則形成骨萎。
中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的常用復(fù)方多以補(bǔ)益腎肝、調(diào)理脾胃、活血化瘀、抗腫瘤為主,如健脾益腎顆粒、疏肝補(bǔ)腎方、乳腺癌術(shù)后化裁方、疏肝健骨方、補(bǔ)腎活血方、二仙湯、補(bǔ)腎健脾配伍穴位等進(jìn)行辨證論治和整體治療,療效顯著,見(jiàn)表2。重度骨質(zhì)疏松患者可借助拐杖等行走,注意防止跌倒形成骨折[24]。同時(shí),骨質(zhì)疏松是一種慢性代謝性疾病,運(yùn)動(dòng)時(shí)應(yīng)循序漸進(jìn)、長(zhǎng)期堅(jiān)持,如慢跑、練太極拳等方法。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,來(lái)曲唑和健脾益腎顆粒聯(lián)用,相比于來(lái)曲唑內(nèi)分泌治療的單用,可以提高5年無(wú)病生存率,改善了內(nèi)分泌治療患者的生活質(zhì)量,減少不良反應(yīng)的發(fā)生[37]。蔣沈君等[3]認(rèn)為乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥患者,多系肝氣郁結(jié)、肝腎不足,給予疏肝補(bǔ)腎方配合鈣爾奇-D片600 mg/d較單服用鈣爾奇-D片后,治療乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松的總有效率可達(dá)88.95%。絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者,給予他莫昔芬聯(lián)合二仙湯治療8周后總有效率較對(duì)照組升高48%,KPAS和PSOI評(píng)分較治療前和對(duì)照組均有明顯改善(P<0.05)[38]。絕經(jīng)后乳腺癌患者接受AIs治療聯(lián)合乳癌術(shù)后化裁方治療2年后,骨密度明顯升高(P<0.05)[39];給予鈣爾奇D基礎(chǔ)上聯(lián)合疏肝健骨方顆??梢悦黠@升高腰椎和股骨頸BMD(P<0.01),明顯降低血清BGP、BALP水平,升高CTX-Ⅱ、TRAP水平(P<0.01),調(diào)節(jié)骨代謝,降低骨轉(zhuǎn)換率[40]。呂曉皚等[41]認(rèn)為乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松應(yīng)以補(bǔ)腎為主,陰陽(yáng)雙補(bǔ),并配合健脾益氣及活血化瘀之品,補(bǔ)腎活血方具有較強(qiáng)的促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的作用。乳腺癌術(shù)后接受內(nèi)分泌治療并出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者,加用疏肝理氣填精方后可明顯升高L2~4、股骨頸BMD水平(P<0.05)[42]。來(lái)曲唑加用穴位埋線,選穴腎俞、脾俞、肓俞、中脘、下脘、氣海、關(guān)元、足三里,較來(lái)曲唑聯(lián)合碳酸鈣D3,可明顯升高骨密度的T值(P<0.05)[43]。見(jiàn)表2。
單藥如淫羊藿可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用[44],骨碎補(bǔ)可以改善骨超微結(jié)構(gòu)和脯氨酸的羥化程度,增強(qiáng)骨強(qiáng)度和骨密度等[45]。杜仲、續(xù)斷、黃芪等可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,促進(jìn)骨形成[46]。此外,異黃酮類(lèi)含雌激素物質(zhì)和紫草等具有雌激素替代作用,對(duì)雌激素缺乏相關(guān)性骨質(zhì)疏松有保護(hù)作用[4]。通過(guò)分析中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的相關(guān)文獻(xiàn)(見(jiàn)表2),發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能改善乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨質(zhì)疏松癥,提升患者的骨密度,降低骨轉(zhuǎn)換率,調(diào)節(jié)骨代謝,提高生活質(zhì)量,療效顯著[47-48]。
隨著乳腺癌綜合治療方法的日趨成熟,手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療及早期診斷、早期治療等,明顯延長(zhǎng)了乳腺癌患者的生存期。內(nèi)分泌治療是乳腺癌全身治療的手段之一,安全性高、患者耐受性好,可發(fā)揮腫瘤降期作用,使保乳率得到有效提高,對(duì)激素依賴(lài)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌和早期乳腺癌術(shù)后輔助治療及乳腺癌高危發(fā)病率婦女預(yù)防都有非常重要的作用[6]。然而,研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后會(huì)引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的巨大隱患,跌倒后極容易引發(fā)骨折,極大威脅著患者的健康和生命。在服用內(nèi)分泌藥物治療乳腺癌的同時(shí)聯(lián)合中醫(yī)藥,可以有效防治骨質(zhì)疏松,提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量,降低骨折的風(fēng)險(xiǎn),并減輕雙膦酸鹽類(lèi)藥物的一些不良反應(yīng)。臨床上,中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松表現(xiàn)為個(gè)體化辨證論治和整體調(diào)理的特點(diǎn),療效顯著,副作用少,適合長(zhǎng)期應(yīng)用,尤其是能在內(nèi)分泌治療降低乳腺癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)基礎(chǔ)上,提升骨密度、緩解骨痛等癥狀,越來(lái)越成為人們求醫(yī)的一種趨勢(shì),被人們所認(rèn)可。本課題組前期的實(shí)驗(yàn)研究也通過(guò)利用補(bǔ)益腎肝、調(diào)理脾胃、活血化瘀類(lèi)中藥治療骨質(zhì)疏松取得了一定的成效。如利用女貞子水提液可以明顯升高骨質(zhì)疏松大鼠股骨和椎骨的骨密度,改善股骨的微結(jié)構(gòu),增加骨強(qiáng)度[49];同時(shí),女貞子水提液中含的多種抗氧化成分可以通過(guò)Nox4-ROS-NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化作用,抑制骨吸收[50]。丹參、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、鹿茸、紫草等中藥及其有效活性成分,部分補(bǔ)腎藥具有類(lèi)激素或促性腺激素樣作用,是治療骨質(zhì)疏松的潛在有效藥物[51-53]。中醫(yī)藥對(duì)內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的治療有著深刻的潛力和遠(yuǎn)大的治療前景。
表2 中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的臨床研究
注:a:疏肝補(bǔ)腎方(柴胡、郁金、川斷、補(bǔ)骨脂、杜仲、淫羊藿、牛膝各9 g,夏枯草、生牡蠣、香茶菜、山慈菇各6 g);b:健脾益腎顆粒(黨參、枸杞子、女貞子、白術(shù)、菟絲子、補(bǔ)骨脂鹽炙);c:二仙湯加減(仙靈脾20 g,仙茅5 g,黃柏10 g,當(dāng)歸10 g,巴戟天10 g,氣虛較嚴(yán)重患者加黃芪30 g,太子參15 g,黨參15 g,氣滯較嚴(yán)重患者加郁金10 g,香附10 g,川楝子15 g,痰濁較嚴(yán)重患者加夏枯草10 g,半夏10 g,生牡蠣30 g,蛇六谷、山慈菇各15 g,血瘀較嚴(yán)重患者加莪術(shù)20 g,赤芍15 g,三棱9 g);d:乳癌術(shù)后化裁方(方藥組成:黃芪30 g,黨參12 g,茯苓12 g,白術(shù)9 g,南沙參15 g,枸杞子15 g,仙靈脾15 g,肉蓯蓉12 g,巴戟天12 g,石見(jiàn)穿30 g,莪術(shù)30 g,補(bǔ)骨脂15 g,骨碎補(bǔ)15 g,懷牛膝30 g,杜仲12 g,桑寄生12 g);e:疏肝健骨方顆粒劑(醋柴胡、丹皮、茯苓、川斷、生牡蠣等,每袋6 g);f:補(bǔ)腎活血方(淫羊藿、川斷、補(bǔ)骨脂各15 g,桑寄生30 g,女貞子、旱蓮草各15 g,雞血藤30 g,當(dāng)歸10 g,白術(shù)15 g);g:疏肝理氣填精方(柴胡12 g,川芎12 g,白芍15 g,白術(shù)15 g,陳皮12 g,薄荷6 g,枳殼15 g,香附12 g,佛手12 g,木香9 g,廣郁金15 g,山慈菇15 g,黃精20 g,山茱萸15 g,枸杞子30 g,杜仲15 g,桑寄生15 g,懷牛膝15 g,甘草6 g);h:針灸埋線(取穴為腎俞、脾俞、肓俞、中脘、下脘、氣海、關(guān)元、足三里)。
明確乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制具有急迫而深刻的臨床意義?;蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué),基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、組織芯片等生物芯片和高通量測(cè)序等生物信息學(xué)和平行分析技術(shù)的出現(xiàn)[46],使中醫(yī)藥能從基因水平對(duì)核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、組織等研究對(duì)象進(jìn)行藥物的作用機(jī)制研究,給中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展帶來(lái)了新的契機(jī),為中醫(yī)藥對(duì)內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的研究和更有效的臨床應(yīng)用提供了良好的平臺(tái)。如研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥治療骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制是通過(guò)多通路調(diào)控作用,如通過(guò)BMP/Smads、Wnt /β-catenin、MAPK、PI3K/AKT 等信號(hào)通路,促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨形成;通過(guò)OPG/RANKL/RANK、雌激素、CTSK 等信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞活化和骨吸收[54-56]。將斑馬魚(yú)代謝模型、骨質(zhì)疏松模型及毒性評(píng)價(jià)進(jìn)行有機(jī)結(jié)合,可建立斑馬魚(yú)代謝-效應(yīng)/毒性M-Act/Tox (metabolism-action/toxicity)一體化的評(píng)價(jià)體系,有助于實(shí)現(xiàn)基于體內(nèi)過(guò)程,且有效性與安全性兼顧的全方位抗骨質(zhì)疏松中藥的高效篩選技術(shù)[57]。此外,中藥可以通過(guò)對(duì)微小RNA表達(dá)的調(diào)控實(shí)現(xiàn)對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用,從而影響骨質(zhì)疏松的進(jìn)程,有利于中醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)精確診斷和精準(zhǔn)治療[58]。以上技術(shù)均有利于乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松臨床新型靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。目前,針對(duì)中醫(yī)藥的研究也存在一定的不足,如單味藥多用于有效活性成分的研究,且多局限于基礎(chǔ)研究,臨床使用有一定的局限性;中藥的臨床研究多為中成藥和復(fù)方研究,但是中成藥療效不能因人制宜,違背了辨證論治原則;中藥復(fù)方配伍成分復(fù)雜,研究時(shí)還需嚴(yán)格把握復(fù)方的有效成分和適宜濃度。因此,中醫(yī)藥的研究方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)還需進(jìn)一步規(guī)范和探索,才能使中醫(yī)藥得到更好的發(fā)展,更好地服務(wù)于臨床。