血清羧化不全骨鈣素在老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能評(píng)估中的意義

范 泉 王永亮 陳 芝 蔡連玲 趙彩琴 李宗飛

(解放軍第149醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 連云港 222042)

2型糖尿病是引起認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者可以逐漸進(jìn)展為癡呆，最終給患者、家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)〔1〕。嚴(yán)重認(rèn)知功能損害往往缺少特異性治療。骨鈣素(OC)是由成骨細(xì)胞分泌的一種骨礦化抑制因子。最新研究提示，OC參與了代謝、生殖和認(rèn)知功能調(diào)節(jié)，其中，羧化不全骨鈣素(ucOC)能夠刺激大腦神經(jīng)遞質(zhì)生成，與認(rèn)知功能改善密切相關(guān)〔2〕。本研究分析血清ucOC在老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能評(píng)估中的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2015年12月至2016年12月在解放軍第149醫(yī)院住院治療的老年2型糖尿病患者117例。其中，男65例，女52例，平均年齡(71.6±5.7)歲，均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)正在服用影響骨代謝藥物者；(2)骨折患者；(3)伴有急慢性糖尿病并發(fā)癥、傳染性疾病或內(nèi)分泌相關(guān)疾病者；(4)伴有腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病、腦血管疾病及精神疾病者；(5)酗酒和濫用精神類藥物者。按照簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)得分將受試者分為兩組，認(rèn)知正常組44例，男19例，女25例；認(rèn)知障礙組73例，男33例，女40例，認(rèn)知障礙組年齡、病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平明顯高于認(rèn)知正常組，血清unOC水平明顯低于認(rèn)知正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1 兩組臨床特征比較

FPG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；BMI：體重指數(shù)

1.2資料收集 記錄所有入組受試者的年齡、糖尿病病程、身高、體重，計(jì)算BMI，并在禁食8～12 h后于次日清晨采取空腹靜脈血。FPG、血脂等指標(biāo)檢測(cè)采用日本奧林巴斯AU5421全自動(dòng)生化分析儀；HbA1c檢測(cè)采用BIO-RAD全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀；血清unOC檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司)。

1.3認(rèn)知功能評(píng)估方法 采用MMSE評(píng)估受試者認(rèn)知功能，主要涉及定向力、記憶力、注意力、計(jì)算力和語言能力5個(gè)方面。 該量表包含30道題目，總分30分。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知功能障礙患者≤27分；認(rèn)知功能正常患者≥28分〔3〕。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

校正年齡、糖尿病病程、BMI、血糖、血脂及ucOC影響后，發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病病程和HbA1c是老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素，ucOC是保護(hù)因素，見表2。

表2 老年2型糖尿病認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

2型糖尿病能夠損傷患者大腦額葉功能，導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)、執(zhí)行功能和記憶力受損〔4〕。流行病學(xué)研究也提示，2型糖尿病是認(rèn)知功能減退發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，患者發(fā)生癡呆風(fēng)險(xiǎn)比正常人高50%以上；且與血糖控制良好患者相比，血糖控制欠佳患者發(fā)生認(rèn)知功能減退風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高〔5〕。然而，目前針對(duì)認(rèn)知功能減退尚缺乏特異性治療，主要依賴于早期發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)給予有效干預(yù)治療。因此，對(duì)于老年2型糖尿病患者而言，及早發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能減退具有重要意義。但是，臨床工作中認(rèn)知功能評(píng)估依賴于各種量表，容易受主觀因素影響，且在老年人群中實(shí)施起來存在諸多不便。

OC是成骨細(xì)胞分泌的一種非膠原蛋白質(zhì)，由49個(gè)氨基酸組成，按谷氨酸殘基羧化數(shù)量可以分為羧化完全OC(cOC)和ucOC〔6〕。cOC能夠與骨骼中鈣離子結(jié)合，參與骨礦化，相比之下，ucOC結(jié)合能力相對(duì)較弱，容易釋放入血。OC不僅參與骨代謝，還與能量代謝密切相關(guān)，且主要以u(píng)cOC為主，cOC本身不具備能量調(diào)節(jié)作用〔7〕。最新研究提示，ucOC通過作用于中腦、腦干和海馬神經(jīng)元，能夠促進(jìn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌，抑制γ-氨基丁酸合成，最終減少焦慮和抑郁發(fā)生，并有助于促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶〔8〕。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OC基因敲除后，小鼠常表現(xiàn)為焦慮、抑郁，學(xué)習(xí)和記憶能力下降；但給予外源性u(píng)cOC治療后，焦慮、抑郁行為改善，學(xué)習(xí)和記憶障礙得到糾正〔9〕。在妊娠期間，母體ucOC能夠穿過胎盤屏障，具有抑制胎兒海馬神經(jīng)元凋亡的作用〔10〕。Puig等〔11〕利用神經(jīng)心理學(xué)量表和核磁共振檢查對(duì)24例肥胖女性和20例健康女性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肥胖組的血清ucOC水平明顯低于健康對(duì)照組，而且血清ucOC水平降低與受試者認(rèn)知功能下降和腦微結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)。本研究提示老年2型糖尿病患者血清ucOC水平下降可能與認(rèn)知功能減退有關(guān)；通過檢測(cè)血清ucOC水平可能有助于預(yù)測(cè)老年2型糖尿病患者的認(rèn)知功能。目前關(guān)于ucOC認(rèn)知功能保護(hù)作用的具體機(jī)制仍未明確。有研究提示，ucOC能夠促進(jìn)磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號(hào)通路中PI3K和Akt磷酸化，刺激eNOS生成，最終發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用〔12〕。在胰島素存在條件下，ucOC能夠抑制游離脂肪酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡〔13〕。而且，ucOC還可以通過激活PI3K/Akt/核因子(NF)-κB信號(hào)通路，改善高脂誘導(dǎo)內(nèi)知網(wǎng)應(yīng)激和胰島素抵抗〔14〕。高血糖、高胰島素血癥和血管病變參與了2型糖尿病認(rèn)知功能減退的發(fā)生發(fā)展〔15〕。因此猜測(cè)ucOC可能通過PI3K/Akt信號(hào)通路發(fā)揮認(rèn)知功能保護(hù)作用。