脾多肽注射液聯(lián)合mFOLFOX6方案治療晚期結(jié)腸癌的效果及對免疫功能的影響

毛山山　程小珍　崔榮花

[摘要] 目的 探討脾多肽注射液聯(lián)合mFOLFOX6方案治療晚期結(jié)腸癌的效果，以及了解其對患者免疫功能的影響。 方法 選擇2013年1月～2016年12月中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院腫瘤化療科收治的晚期結(jié)腸癌患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各40例。兩組患者均給予mFOLFOX6方案化療4個(gè)周期，觀察組化療同時(shí)加用脾多肽注射液。化療結(jié)束后比較兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平、近期療效、毒副反應(yīng)發(fā)生率及卡氏評分得分情況。 結(jié)果 化療后，觀察組CD3+、CD4+ T細(xì)胞數(shù)值及CD4+/CD8+比值較化療前均增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），CD8+ T細(xì)胞數(shù)值較化療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；化療后，對照組患者CD3+、CD4+ T細(xì)胞數(shù)值及CD4+/CD8+比值較化療前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），CD8+ T細(xì)胞數(shù)值較化療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；化療后，觀察組患者CD3+、CD4+ T細(xì)胞數(shù)值及CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值較對照組均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），CD8+ T細(xì)胞數(shù)值則降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組患者總有效率和疾病控制率均略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。觀察組患者化療后Ⅲ+Ⅳ度貧血、白細(xì)胞減少的發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組惡心嘔吐、血小板減少、外周感覺神經(jīng)毒性、腹瀉及肝腎功能損害發(fā)生率的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。觀察組患者化療后的卡氏評分和生活質(zhì)量改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 在晚期結(jié)腸癌患者化療過程中輔以脾多肽注射液能提高患者近期T淋巴細(xì)胞亞群免疫功能并促進(jìn)其恢復(fù)，同時(shí)，在一定程度上減輕化療造成的血液毒性，改善化療后患者的生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 脾多肽注射液；結(jié)腸癌；化療；免疫功能

[中圖分類號] R735 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（b）-0091-05

Effect of Lienal Polypeptide Injection combined with mFOLFOX6 chemotherapy in treatment of advanced colon cancer and influence on immune function

MAO Shanshan CHENG Xiaozhen CUI Ronghua YUAN Jianghua WANG Meiqing

Department of Oncology， Central South University Xiangya School of Medicine Affiliated Haikou Hospital， Hai′nan Province， Haikou 570208， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Lienal Polypeptide Injection combined with mFOLFOX6 chemotherapy on advanced colon cancer chemotherapy and observe its effect on the immune function. Methods From January 2013 to December 2016， in Department of Oncology， Central South University Xiangya School of Medicine Affiliated Haikou Hospital， 80 advanced colon cancer patients were selected， according to random number table method， they were divided into observation group and control group， with 40 cases in each group. Patients of two groups were given mFOLFOX6 regimen for 4 cycles， and the observation group was given Lienal Polypeptide Injection combined with chemotherapy. After chemotherapy， the peripheral blood T lymphocyte subsets， the recent curative effect， the side effects of chemotherapy and KPS score in the two groups were compared. Results After chemotherapy， the number of CD3+，CD4+ T lymphocytes and the ratio of CD4+/CD8+ in the observation group increased， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the number of CD8+ T lymphocytes decreased， the difference was statistically significant （P < 0.05）； after chemotherapy， the number of CD3+， CD4+ T lymphocytes and the ratio of CD4+/CD8+ in control group decreased， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the number of CD8+ T lymphocytes increased， the difference was statistically significant （P < 0.05）； after chemotherapy， the number of CD3+， CD4+ T cells and the ratio of CD4+/CD8+ T cells in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the number of CD8+ T cells was lower， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The recent curative effect， total effective rate and disease control rate in the observation group were slightly higher than those in the control group， but the differences were not statistically significant （P > 0.05）. The incidence rates of Ⅲ+Ⅳ degree anemia， leukopeniawere in the observation group after chemotherapy were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and the incidence rates of peripheral sensory neuropathy， nausea and vomiting， thrombocytopenia， diarrhea， liver function damage and renal function damage in the two groups were compared， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Compared with the control group， the KPS score and quality of life improvement of the observation group were higher after chemotherapy， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Lienal Polypeptide Injection can effectively correct the disturbance of immune function in patients with advanced colon cancer during chemotherapy， alleviate the blood toxicity caused by chemotherapy and improve the quality of life of patients.

[Key words] Lienal Polypeptide Injection； Colon cancer； Chemotherapy； Immune function

結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第4～5位。大多數(shù)患者在50歲以后發(fā)病，男女之比為2∶1～3∶1[1-2]。手術(shù)根治性切除是結(jié)腸癌患者獲得長期生存的治療手段，以氟尿嘧啶為主的化療則是晚期結(jié)腸癌患者最重要的治療方法[3-4]。但化療造成的毒副反應(yīng)，如血液毒性、胃腸道反應(yīng)等，會進(jìn)一步抑制機(jī)體的免疫功能，影響患者的化療療程、生活質(zhì)量及治療效果[5]。脾多肽注射液是由健康小牛脾臟提取物制成的分子量小于6 kD的多肽、游離氨基酸、核酸、總糖的無菌水溶液。它具有天然生物活性，有糾正機(jī)體免疫功能紊亂、刺激骨髓細(xì)胞增殖、抑制腫瘤生長的作用[6-7]。為了緩解化療引起的毒副反應(yīng)，改善患者的機(jī)體狀態(tài)，筆者對部分晚期結(jié)腸癌患者化療期間聯(lián)合使用脾多肽注射液，以此觀察該藥對這類患者的效果及免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年12月中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院腫瘤化療科經(jīng)病理和影像學(xué)證實(shí)的晚期結(jié)腸癌患者80例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組各40例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①KPS評分≥70分，預(yù)計(jì)生存期≥12個(gè)月；②近期未接受過可能影響免疫功能的其他藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有所用藥物過敏史；②合并腫瘤腦轉(zhuǎn)移或其他腦部疾??；③合并其他原發(fā)腫瘤；④有嚴(yán)重感染、精神疾病及其他無法控制的嚴(yán)重疾??；⑤明顯活動性胃腸道出血；⑥嚴(yán)重心、肝、腎功能不全。

1.3 用藥方案

所有患者均給予mFOLFOX6方案（奧沙利鉑85 mg/m2，維持2 h，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶2 g/m2，維持46 h，第1天），每2周重復(fù)1次，給予4個(gè)周期化療后復(fù)查。觀察組患者在化療同時(shí)，加用脾多肽注射液治療（吉林豐生制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20121108、 20141202。2 mL/支）。10 mL脾多肽注射液溶于500 mL的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d，7 d為一療程。共使用4個(gè)療程。此外，兩組患者常規(guī)給予甲氧氯普胺止吐、奧美拉唑護(hù)胃、還原型谷胱甘肽護(hù)肝等藥物，必要時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人血小板生成素注射液等對癥處理。如果出現(xiàn)重度毒副反應(yīng)或體力狀態(tài)評分>2分，則減少化療藥物劑量或終止相關(guān)治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 免疫學(xué)指標(biāo) 所有患者分別于化療前和化療周期結(jié)束后1周抽取外周靜脈血2 mL，采用上海匯中細(xì)胞生物科技有限公司提供的CD系列細(xì)胞檢測玻片，測定兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。所用儀器為全自動BM系列生物顯微鏡（型號BM2000）。

1.4.2 近期療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）統(tǒng)一評估，測量方法為最長徑總和變化[8]。按照腫瘤治療療效分為完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，無新增病灶；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%；進(jìn)展（PD）：增加≥20%或出現(xiàn)新病灶或病灶直徑總和絕對值增加≥5 mm；穩(wěn)定（SD）：縮小未達(dá)PR或增大未達(dá)PD。總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 生活質(zhì)量 按照KPS評分標(biāo)準(zhǔn)[8]對兩組患者化療前后的全身狀況進(jìn)行評分，當(dāng)化療周期結(jié)束后如果評分增加≥10分為升高，減少≥10分為下降，其余為穩(wěn)定，生活質(zhì)量改善率=（升高+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.4.4 毒副反應(yīng) 每周期化療后化驗(yàn)血常規(guī)和肝腎功能，根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)將以下情況分為Ⅰ～Ⅳ度[8]，包括消化道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）、血液毒性（貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少）、外周感覺神經(jīng)毒性、肝腎功能損害（谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化

化療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+ T細(xì)胞數(shù)值以及CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。觀察組化療后CD3+、CD4+ T細(xì)胞數(shù)值以及CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值較化療前均有明顯升高（P < 0.05），CD8+ T細(xì)胞數(shù)值較化療前降低（P < 0.05）；對照組；CD3+、CD4+ T數(shù)值以及CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值較化療前均降低（P < 0.05），而CD8+T細(xì)胞數(shù)值則有升高（P < 0.05）?；熀笥^察組患者CD3+、CD4+ T細(xì)胞數(shù)值以及CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值較對照組升高（P < 0.05），CD8+ T細(xì)胞數(shù)值則降低（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者近期療效比較

化療后觀察組總有效率和疾病控制率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者化療前后KPS評分變化

化療后，觀察組KPS評分及生活質(zhì)量改善率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者化療后毒副反應(yīng)比較

化療后觀察組的Ⅲ+Ⅳ度貧血、白細(xì)胞減少發(fā)生率要高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組在消化道反應(yīng)（惡性嘔吐、腹瀉）、血小板減少、外周感覺神經(jīng)毒性和肝腎功能損害（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐升高）方面的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

近年來結(jié)腸癌在我國的發(fā)病率和病死率呈持續(xù)升高的趨勢，嚴(yán)重威脅人民健康[1-2]。它的發(fā)病可能與環(huán)境，遺傳，個(gè)人飲食習(xí)慣，腸道菌群及缺乏體力活動等因素相關(guān)[9-10]。早中期結(jié)腸癌患者以外科手術(shù)為最主要的治療手段。而對于那些在診斷時(shí)就已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)腸癌患者，相比于最佳支持治療，姑息化療更能提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期[3]。由于化療藥物的“雙刃劍”作用，在消滅癌細(xì)胞的同時(shí)也會對正常組織細(xì)胞產(chǎn)生一定的毒性作用，從而降低患者的生活質(zhì)量，影響化療的進(jìn)程和化療藥物的用量。

機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答以細(xì)胞免疫為主。文獻(xiàn)證實(shí)惡性腫瘤患者本身常伴有細(xì)胞免疫功能的障礙[11-13]，可由機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的免疫抑制因子，免疫組織受到惡性腫瘤細(xì)胞浸潤以及嚴(yán)重的營養(yǎng)代謝障礙等多種途徑造成。此外，相關(guān)研究還顯示：化療后患者細(xì)胞免疫功能被進(jìn)一步抑制，表現(xiàn)為外周血T細(xì)胞亞群紊亂，包括CD3+、CD4+、CD8+ T細(xì)胞以及CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值的異常[14-15]。CD3+ T細(xì)胞代表人體總T細(xì)胞水平。CD8+ T細(xì)胞能直接識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。CD4+ T細(xì)胞在人體免疫系統(tǒng)中起十分重要的作用，反映了機(jī)體免疫功能狀況，與CD8+ T細(xì)胞協(xié)作抵御外侵。CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值是臨床診斷人體免疫功能發(fā)生紊亂的敏感指標(biāo)，只有當(dāng)兩者在適當(dāng)?shù)谋壤?，機(jī)體細(xì)胞免疫功能才能發(fā)揮正常的作用[16-18]。因此，對外周血T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)值和比值的調(diào)控將可能影響患者的預(yù)后。

脾多肽注射液是一種免疫調(diào)節(jié)藥，能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能，糾正機(jī)體免疫功能紊亂；刺激骨髓細(xì)胞增殖，產(chǎn)生大量白細(xì)胞，提高造血功能；還可以造成以糖酵解為主要代謝途徑的腫瘤細(xì)胞發(fā)生能量代謝障礙，阻止細(xì)胞分裂增殖，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的效果[6-7]。已有臨床研究證實(shí)脾多肽注射液在消化道惡性腫瘤、乳腺癌、卵巢癌等患者化療過程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，可作為化療輔助用藥，改善患者免疫功能紊亂，減輕化療相關(guān)毒副反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量[19-22]。

因此，本研究對部分晚期結(jié)腸癌患者化療過程中聯(lián)合應(yīng)用脾多肽注射液，觀察其對患者免疫功能、生活質(zhì)量、臨床療效和化療相關(guān)毒副反應(yīng)的影響。

兩組患者化療后，觀察組患者CD3+、CD4+ T細(xì)胞數(shù)值以及CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值較對照組升高（P < 0.05），CD8+T細(xì)胞數(shù)值則降低（P < 0.05）?；熀螅瑢φ战MCD3+、CD4+ T細(xì)胞數(shù)值、CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值較化療前均有所下降（P < 0.05），CD8+ T細(xì)胞數(shù)值有所升高（P < 0.05），而觀察組CD3+、CD4+ T細(xì)胞數(shù)值、CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值較化療前均增高（P < 0.05），CD8+ T細(xì)胞數(shù)值下降（P < 0.05）。說明脾多肽可在一定程度上改善晚期結(jié)腸癌患者化療過程中細(xì)胞免疫功能低下的狀況，對維護(hù)機(jī)體細(xì)胞免疫功能有一定作用。在近期療效方面，觀察組患者總有效率、疾病控制率均略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），本研究計(jì)劃下一步進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對患者進(jìn)行多個(gè)化療周期的觀察，對死亡歸因，總生存期等指標(biāo)進(jìn)行整理，以此獲得更為準(zhǔn)確有效的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

在化療相關(guān)毒副反應(yīng)方面，觀察組患者化療后Ⅲ+Ⅳ度貧血、白細(xì)胞減少的發(fā)生率均低于對照組（P < 0.05），而對兩組患者在惡心嘔吐、血小板減少、外周感覺神經(jīng)毒性、腹瀉及肝腎功能損害發(fā)生率方面的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示脾多肽對化療造成的血液毒性有一定程度的改善，可能與脾多肽可刺激骨髓細(xì)胞增殖，提高造血功能有關(guān)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)相比于對照組，觀察組患者化療后的KPS評分和生活質(zhì)量改善率更高（P < 0.05），說明脾多肽有助于改善化療后患者的生活質(zhì)量，對提高患者化療耐受性有積極作用。

綜上所述，晚期結(jié)腸癌化療患者聯(lián)合使用脾多肽注射液可提高化療過程中患者近期T淋巴細(xì)胞亞群免疫功能并促進(jìn)其恢復(fù)，同時(shí)，在一定程度上減輕化療造成的血液毒性，改善化療后患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2018-01-11 本文編輯：蘇 暢）