VTD方案治療多發(fā)性骨髓瘤臨床分析

221000徐州市中心醫(yī)院血液科

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種目前難以完全治愈的漿細(xì)胞惡性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性疾病的20%，也是排名第2位的血液系統(tǒng)惡性疾病[1-2]。MM的發(fā)病高峰50～60歲，中位發(fā)病年齡約60歲，＜40歲發(fā)病極少。腫瘤的靶向治療是當(dāng)今腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。2003年5月，靶向治療藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezomib)被FDA批準(zhǔn)用于MM的治療，取得了滿意的效果，同時(shí)應(yīng)用地塞米松可能增強(qiáng)抗骨髓瘤的效果[3]。對(duì)2010年1月-2017年11月初診/復(fù)發(fā)性MM的40例患者應(yīng)用硼替佐米、沙利度胺及地塞米松(VTD)方案進(jìn)行了治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

2010年1月-2017年10月收治MM患者40例，診斷依據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)2003年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期分別采用Durie-Salmon(D-S)分期和2005年IMWG提出的國(guó)際分期系統(tǒng)(ISS)。患者的詳細(xì)資料，見表1。

治療方案：所有患者采用VTD方案治療，具體用法如下，硼替佐米1.3 mg/(m2·d)，靜脈注射或皮下注射第1、4、8、11天；沙利度胺100 mg，每晚頓服；地塞米松20～40 mg，第1、2、4、5、8、9、11和12天或d1～4，d9～12，每21 d為1個(gè)療程。用藥當(dāng)天血小板＜30×109/L時(shí)或有感染時(shí)，暫推遲，待血小板＞30×109/L或感染控制后繼續(xù)使用。若出現(xiàn)嚴(yán)重不能耐受的不良反應(yīng)須停藥?；颊呓邮?～11個(gè)療程治療。

隨訪和療效觀察：所有接受VTD治療的患者隨訪至2017年11月30日，中位隨訪時(shí)間29.5(3～166)個(gè)月。療效判斷參照國(guó)際多發(fā)性骨髓瘤(IMWG)標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行評(píng)估。療效分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微反應(yīng)(MR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進(jìn)展(PD)。化療前后進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血清免疫電泳、尿蛋白電泳、血尿β2微球蛋白測(cè)定、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查。有效率為CR+VGPR+PR，不良反應(yīng)參照通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版本(CTCAE v3.0)進(jìn)行判定。無進(jìn)展生存期(PFS)為患者接受硼替佐米治療之日至疾病發(fā)生進(jìn)展之日的時(shí)間。生存期為自確診之日起至患者死亡(任何原因)或末次生存隨訪日為止。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 17.0分析，計(jì)量資料采用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n(%)表示，采用2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

治療效果：接受VTD方案治療的初治MM患者34例，治療總體反應(yīng)率88.2%(30/34例)，其中 CR+VGPR 61.8%(21/34例)，PR 20.0%(8/34例)。獲得CR/VGPR的21例患者中，18例接受2個(gè)療程治療后即獲得CR/VGPR，3例在接受3個(gè)療程治療后獲得CR/VGPR。6例MM患者之前應(yīng)用VAD、DECP方案治療后病情進(jìn)展，之后再使用VTD方案治療，其中4例患者獲得治療反應(yīng)，2例患者經(jīng)2～4個(gè)療程治療后病情無改善，因多臟器功能衰竭而死亡。初治及難治復(fù)發(fā)患者總反應(yīng)率分別為88.2%和66.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

不良反應(yīng)：40例接受VTD方案治療的患者表現(xiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)主要為血小板減少和白細(xì)胞減少。血小板減少5例(12.5%)，按CTCAE v3.0分級(jí)達(dá)3或＞4級(jí)需要輸注血小板支持2例(5.0%)，發(fā)生白細(xì)胞減少6例(15.0%)，其中1例＞3級(jí)，加用粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變(PN)，發(fā)生率達(dá)75.0%(30/40例)，27例患者表現(xiàn)為四肢末端麻木不適、針刺樣痛覺過敏，給予甲鈷胺、卡馬西平等治療后癥狀可減輕。1例VTD方案化療4個(gè)療程的MM患者，出現(xiàn)達(dá)4級(jí)的PN，表現(xiàn)為手足麻木、疼痛并Ⅲ級(jí)肌力下降，影響睡眠和行走，后暫停硼替佐米的治療，予甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)支持止痛對(duì)癥治療，同時(shí)將沙利度胺減量，2個(gè)月后癥狀改善后繼續(xù)予VTD方案化療。1例患者在應(yīng)用VTD方案治療5個(gè)療程后出現(xiàn)腹脹、腹痛、停止排便和排氣，腹部平片示有氣液平，提示不全性腸梗阻，經(jīng)禁食、胃腸減壓、抑酸、生長(zhǎng)抑素、保留灌腸、營(yíng)養(yǎng)支持等治療后好轉(zhuǎn)，后繼續(xù)應(yīng)用VTD方案治療，未再出現(xiàn)腸梗阻表現(xiàn)。另1例患者應(yīng)用第3周期VTD方案化療期間出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，予積極保守治療，腹部癥狀改善，但患者在第4周期VTD方案化療中再次出現(xiàn)腸梗阻，遂終止治療。

表1 MM患者臨床資料

表2 MM患者應(yīng)用VTD方案治療的療效[n(%)]

隨訪所有患者均從使用硼替佐米時(shí)納入隨訪，隨訪至2017年12月31日，中位隨訪時(shí)間29.5(3～166)個(gè)月。可隨訪的有治療反應(yīng)(CR+VGPR+PR)的28例初治MM組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)38(6～109)個(gè)月，中位總生存時(shí)間(OS)75(15～127)個(gè)月。

討 論

MM是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第2位血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病可能與染色體異常、骨髓微環(huán)境失調(diào)、CCND和FGFR3/MMSET表達(dá)異常有關(guān)，PI3K/Akt/mTOR、 Ras/Raf/MEK/MAPK、 JAK/STAT、 NF- κB、 Wnt/β-catenin、 and RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路的異?；罨瘏⑴c了MM的發(fā)病[4-7]。

硼替佐米是首個(gè)獲美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于MM治療的蛋白酶體抑制劑，其主要通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制26S蛋白酶體糜蛋白樣活性，干擾細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝，誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[8-9]。硼替佐米的應(yīng)用使得MM的治療取得了突破性的進(jìn)展，極大改善了MM患者的緩解率及長(zhǎng)期生存情況。我們應(yīng)用含硼替佐米的VTD方案治療40例患者，其中初診病例34例，復(fù)發(fā)難治MM 6例，總反應(yīng)率分別為88.2%和66.7%，初治MM組患者的PFS 38(6～109)個(gè)月，OS 75(15～127)個(gè)月。

采用含VTD方案治療MM過程中最值得重視的毒性反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變(PN)，部分患者的PN有時(shí)很嚴(yán)重，顯著影響患者的生活質(zhì)量。本組病例中30例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，可表現(xiàn)為四肢末端麻木不適、針刺樣痛覺過敏、麻痹性腸梗阻，經(jīng)予減低劑量、停藥、延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間及應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物等治療后大部分患者的癥狀好轉(zhuǎn)。VTD方案治療過程中另一發(fā)生率較高的不良反應(yīng)是血細(xì)胞減少，及時(shí)予提升白細(xì)胞計(jì)數(shù)、輸注血小板等對(duì)癥支持治療后血細(xì)胞可恢復(fù)，需警惕由于MM患者體液免疫功能低下，加之化療后骨髓造血受抑，極易合并感染，故治療中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)感染征象，及時(shí)加用抗生素、抗真菌藥和(或)抗病毒藥物治療。

但隨著硼替佐米在臨床應(yīng)用中的日益增多，多數(shù)患者在疾病后期不可避免地面臨藥物耐藥以及疾病復(fù)發(fā)，研究發(fā)現(xiàn)，PSMB5基因突變、蛋白酶體蛋白的成熟與表達(dá)異常、未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)受抑、細(xì)胞自噬激活等可能參與了硼替佐米的耐藥[10-13]。

綜上所述，含硼替佐米的VTD方案治療多發(fā)性骨髓瘤有效率較高，絕大多數(shù)患者對(duì)其不良反應(yīng)可耐受，對(duì)初治患者療效最顯著，值得在臨床推廣應(yīng)用，目前已作為中國(guó)MM指南的一線推薦方案，且硼替佐米已納入地方醫(yī)保目錄。但值得注意的是，盡管新的治療，如蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑的出現(xiàn)改善了MM患者的療效，大多數(shù)患者仍在初始治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，聯(lián)合化療后序貫自體造血干細(xì)胞移植可在一定程度上改善MM患者的生存，但很難治愈，故仍需開發(fā)新的藥物，新一代蛋白酶體抑制劑、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T療法)、CD38單抗等的出現(xiàn)可能為此類患者帶來福音[14-18]，使患者的預(yù)后得到改善。