雷貝拉唑四聯(lián)療法根除Hp陽(yáng)性消化性潰瘍有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

韓春花，李 筱

（青海衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，青海 西寧 810000）

消化性潰瘍?yōu)橄瘍?nèi)科常見(jiàn)疾病，病灶多見(jiàn)于胃和十二指腸，其主要影響因素有胃蛋白酶和胃酸的消化作用、幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染[1]。根除 Hp 能治療慢性胃炎、促進(jìn)潰瘍愈合、降低并發(fā)癥發(fā)生率[2]，同時(shí)能夠預(yù)防癌前病變及胃癌[3]。目前，臨床一線治療方案中，優(yōu)先采用以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為基礎(chǔ)的四聯(lián)用藥[4]。雷貝拉唑是新一代PPI藥物，起效快，作用持久穩(wěn)定。目前，已有多項(xiàng)比較雷貝拉唑四聯(lián)療法與奧美拉唑四聯(lián)療法治療消化性潰瘍的臨床研究，但由于樣本量較小、研究對(duì)象原發(fā)疾病及干預(yù)措施變化大，故尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。我們采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)雷貝拉唑四聯(lián)療法治療消化性潰瘍的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）干預(yù)措施及研究類型：雷貝拉唑四聯(lián)療法與奧美拉唑四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性消化性潰瘍的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（qRCT）和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CCT）；（2）納入患者類型：經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)胃潰瘍或十二指腸潰瘍，年齡大于16 歲；（3）結(jié)局指標(biāo)：痊愈、有效、總有效率、Hp 根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）檢測(cè)前30天服用過(guò)非甾體抗炎藥、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑或抗菌藥物；（2）并發(fā)上消化道出血、惡性腫瘤；（3）有嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦疾??；（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以“雷貝拉唑”“奧美拉唑”“四聯(lián)”“Hp陽(yáng)性”“消化性潰瘍”“胃潰瘍”“十二指腸潰瘍”“Rabeprazole”“Omeprazole”“Quadruple Therapy”“Peptic Ulcers”“Gastroduodenal Ulcer”“Marginal Ulcer”等為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP，1989—2017.6.30）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1980—2017.6.30）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang，1998—2017.6.30），Pubmed（建庫(kù)—2017.6.30），Cochrane圖書(shū)館（建庫(kù)—2017.6.30）。手工篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

采用Cochrane 5.1.0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、資料的完整性、選擇性報(bào)道和其他偏倚[5]。統(tǒng)計(jì)以下內(nèi)容：第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者信息、干預(yù)措施、方法學(xué)特征及研究結(jié)果。結(jié)局指標(biāo)包括治愈率、總有效率、Hp根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率。文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或提交第三方解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究指標(biāo)為分類變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，P＜0.05表示差異有顯著性。采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，P＞0.05表示研究間的異質(zhì)性無(wú)顯著性差異，采用固定效應(yīng)模型分析；反之為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并對(duì)各研究進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，探索異質(zhì)性的可能原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

本研究共檢出文獻(xiàn)648篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)93篇，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入6篇[6-11]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量

6 篇文獻(xiàn)中[6-11]，5 篇 RCT[6-8，10，11]、1 篇 CCT[9]，樣本量為 75～360例，療程7 d；雷貝拉唑四聯(lián)組用量為10～20 mg bid，療程1～4 w（見(jiàn)表1）。6篇文獻(xiàn)研究總體質(zhì)量不高，5篇RCT中僅兩篇[8，11]采用隨機(jī)數(shù)字表法，無(wú)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配方案隱藏及盲法的具體描述，其他偏倚均較高（見(jiàn)表2）。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治愈率5篇文獻(xiàn)[6，7，9-11]（共835例患者）報(bào)告了治愈率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=0.21，P=0.99，I2=0%，表明各研究間異質(zhì)性差異不明顯，采用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖2。由圖2可知，P＜0.000 1[OR=1.99，95%CI（1.45，2.74）]，雷貝拉唑組消化性潰瘍治愈率高于奧美拉唑組，差異有顯著性。

2.3.2 有效率4篇文獻(xiàn)[6，9-11]（共703例患者）報(bào)告了有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=2.58，P=0.46，I2=0%，表明各研究間異質(zhì)性差異無(wú)顯著性，采用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖3。由圖3可知，P＜0.000 01[OR=3.31，95%CI（2.02，5.42）]。結(jié)果表明，雷貝拉唑組消化性潰瘍有效率高于奧美拉唑組，差異有顯著性。

2.3.3 Hp根除率所有文獻(xiàn)[6-11]（共1 089例患者）均報(bào)告了Hp根除率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=3.32，P=0.51，I2=0%，表明各研究間異質(zhì)性差異無(wú)顯著性，采用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖4。由圖4可知，P＜0.00001[OR=2.78，95%CI（1.90，4.06）]。結(jié)果表明，雷貝拉唑組治療消化性潰瘍的Hp根除率高于奧美拉唑組，差異有顯著性。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率4篇文獻(xiàn)[7，9-11]（共735例患者）報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=0.50，P=0.92，I2=0%，表明各研究間異質(zhì)性差異不顯著，采用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖5。由圖5可知，P=0.21[OR＝0.66，95%CI（0.35，1.26）]。結(jié)果表明，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)顯著性。

2.4 發(fā)表偏倚

6篇文獻(xiàn)比較了雷貝拉唑四聯(lián)療法與奧美拉唑四聯(lián)療法治療消化性潰瘍的效果，有效率的漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2.5 敏感性分析

本研究同時(shí)采用了不同效應(yīng)量，以RR和OR進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，不同效應(yīng)量改變并未影響研究結(jié)果的方向和顯著性。

圖2 雷貝拉唑四聯(lián)療法與奧美拉唑四聯(lián)療法治療消化性潰瘍治愈率的Meta分析

圖3 雷貝拉唑四聯(lián)療法與奧美拉唑四聯(lián)療法治療消化性潰瘍有效率的Meta分析

圖4 雷貝拉唑四聯(lián)療法與奧美拉唑四聯(lián)療法治療消化性潰瘍的Hp根除率的Meta分析

圖5 雷貝拉唑四聯(lián)療法與奧美拉唑四聯(lián)療法治療消化性潰瘍的不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3 討論

本研究納入文獻(xiàn)6篇，其中5篇RCT、1篇CCT。研究對(duì)象原發(fā)疾病主要為消化性潰瘍，樣本量為75～360例，藥物治療時(shí)間為1～4 w。5項(xiàng)RCT中僅2項(xiàng)[8，11]采用隨機(jī)數(shù)字表法，均無(wú)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配方案隱藏及盲法的具體描述，其他偏倚均較高。

3.1 雷貝拉唑四聯(lián)療法的有效性與安全性

質(zhì)子泵抑制劑是目前治療消化性潰瘍最有效的藥物之一，但由于抗生素耐藥性增強(qiáng)、抑酸劑抑酸效果差異及藥物依賴性等原因，臨床大量應(yīng)用的三聯(lián)療法的幽門(mén)螺旋桿菌根除率低于80%，探索新的治療方案成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一[12]。目前，四聯(lián)療法（PPI+兩種抗生素+鉍劑）具有較高的Hp根除率，MaastrichtⅢ共識(shí)報(bào)告也提出包含鉍劑的質(zhì)子泵四聯(lián)療法可作為一線治療的選擇[13]。該治療方法能夠有效避免反復(fù)治療失敗后的治療困難及耐藥菌株產(chǎn)生[14]。雷貝拉唑是目前已知起效最快、效價(jià)最強(qiáng)的PPI類藥物，其24 h抑酸效果明顯優(yōu)于奧美拉唑，雷貝拉唑活化的pH范圍明顯增大，其抑制H+-K+-ATP酶活性的速度更快[15]，用藥后胃內(nèi)pH值可迅速升高，為抗生素作用的發(fā)揮提供了低酸環(huán)境[10]。同時(shí)，它與質(zhì)子泵的結(jié)合也是可逆的，停藥后胃酸水平可迅速恢復(fù)正常。

Meta分析結(jié)果顯示：雷貝拉唑能顯著提高Hp根除率，促進(jìn)潰瘍愈合。雷貝拉唑四聯(lián)療法的Hp根除率高，但在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，與其他治療方法無(wú)顯著性差異。大部分納入研究的四聯(lián)療法干預(yù)時(shí)間為1～2w之后連續(xù)單用或二連用藥3～6周。

4篇文獻(xiàn)對(duì)雷貝拉唑的不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，735例患者中，消化不良1例、腹瀉6例、頭暈頭痛2例、口干2例、失眠1例、皮膚瘙癢1例。研究均未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)描述，由于是四聯(lián)用藥，因此也無(wú)法對(duì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析。

3.2 本次研究的局限性

研究納入文獻(xiàn)少、質(zhì)量不高、樣本量小，所有研究均無(wú)詳細(xì)的方法學(xué)描述，影響了評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性?；诋?dāng)前證據(jù)，雷貝拉唑四聯(lián)療法能夠有效治療消化性潰瘍，其有效性與安全性高于奧美拉唑四聯(lián)療法，有非常重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。但研究結(jié)果論證強(qiáng)度較低，建議嚴(yán)格設(shè)計(jì)和實(shí)施大樣本、多中心RCT，評(píng)價(jià)雷貝拉唑治療消化性潰瘍的有效性和安全性。