如何利用REDCap實現(xiàn)臨床試驗的隨機化操作

賀海蓉，田國祥，任曉東，冀彬，曾憲濤，呂軍

隨機分組是進行隨機對照試驗（RCT）的重要環(huán)節(jié)，是指每個受試對象被分配到各組的機會相等。其作用主要體現(xiàn)在能夠避免主觀因素對實驗結(jié)果造成的影響；平衡實驗組和對照組已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免造成偏倚，使研究結(jié)論更加可靠[1]。隨機分組的原則是醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療；醫(yī)生和患者都不能從一個患者已經(jīng)進入的組別推測出下一個患者將分配到哪一組。即做到隨機隱匿[2]。隨機隱匿就要求產(chǎn)生隨機分配序列和確定受試對象合格性的研究人員不是一個人；產(chǎn)生和保存隨機分配序列的人員最好不是參與試驗的人員[3]。

常用的隨機分組的方法有簡單隨機法、區(qū)組隨機法和分層隨機法。簡單隨機化是真正的隨機化，樣本量很大時可保證比較組間除處理因素外其他非處理因素的均衡，但是當樣本量較小時，會出現(xiàn)組間總例數(shù)和組間影響預(yù)后因素分布的不均衡。區(qū)組隨機化是指將所有受試者按進入試驗的時間順序劃為N個區(qū)組，在每個區(qū)組內(nèi)進行完全隨機化。區(qū)組長度一般是組數(shù)的偶數(shù)倍。分層隨機化是將總體按某種特征劃分為N個層，在每層內(nèi)進行完全隨機分組[4]。多中心臨床試驗通常將中心作為分層因素。隨機化常借助計算機產(chǎn)生，利用EXCEL或SPSS產(chǎn)生隨機化的操作簡單，應(yīng)用較多。

REDCap中置入了隨機化模塊，可以實現(xiàn)三種常用的隨機分組的方法。其獨有的權(quán)限分配功能有助于分配隱匿的實施。本研究主要介紹REDCap聯(lián)合EXCEL實現(xiàn)隨機化的操作方法。

1 項目和材料簡介

1.1 建立項目一般隨機對照試驗需要進行隨機化操作，所以在建立項目時，項目類型應(yīng)選擇“Clinical research study or trial”。建立項目的具體方法和注意事項參考本研究團隊已發(fā)表的REDCap系列文獻“如何利用REDCap數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)實現(xiàn)病例報告表的設(shè)計”[5]。建立好的項目見圖1。

1.2 建立CRF表隨機對照研究CRF表的數(shù)據(jù)采集工具中應(yīng)該有隨機化的信息。如進行某藥物與安慰劑的療效比較時，隨機化信息應(yīng)包括藥物名稱和劑量（圖2）。其他的建立方法與一般研究的方法相同，可參考本研究團隊已發(fā)表的REDCap系列文獻“如何利用REDCap數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)實現(xiàn)病例報告表的設(shè)計”[5]。

圖2 CRF表中的隨機化信息

1.3 創(chuàng)建數(shù)據(jù)訪問組在多中心臨床研究中，往往需要在每個中心實現(xiàn)隨機，這時需建立好數(shù)據(jù)訪問組。建立方法參考本研究團隊已發(fā)表的REDCap系列文獻“REDCap實現(xiàn)多中心研究數(shù)據(jù)管理的方法”[6]。本文假定賀海蓉為牽頭單位數(shù)據(jù)統(tǒng)計人員、劉哲為牽頭單位（First Affiliated Hospital）的數(shù)據(jù)錄入人員、高凡、呂軍為別分中心醫(yī)院（Second Affiliated Hospital 、Third Affiliated Hospital）的數(shù)據(jù)錄入人員，建立好的數(shù)據(jù)訪問組如圖3所示。

2 REDCap實現(xiàn)隨機化的流程

REDCap中的隨機化功能允許用戶創(chuàng)建個性化分配列表，該列表將來可查找隨機分組的信息。隨機化設(shè)置分為3個步驟，在步驟1中，用戶將設(shè)置隨機化模塊及其所有參數(shù)，步驟2將提供示例，說明如何設(shè)置隨機分配表，步驟3為上傳隨機分配表。需要注意的是，隨機化模塊不會自動創(chuàng)建隨機分配表，隨機分配表必須應(yīng)用其他軟件（例如SAS，Stata，R，Excel）產(chǎn)生，且一般由項目組的統(tǒng)計師產(chǎn)生。上傳的隨機分配表可用作查詢患者隨機入組的信息。應(yīng)用Excel進行隨機化的操作方法較簡單，本文以此為例。

圖3 數(shù)據(jù)訪問組的創(chuàng)建頁面

2.1 進入隨機化模塊隨機化模塊將幫助用戶在項目中實施已定義好的隨機化模型，使用戶可以對項目中的受試者實施隨機化分配。具體操作方法：點擊項目主頁“Enable optional modules and customizations”下“Randomization module”前的“Enable”，允許該項目使用隨機化模塊。隨后點擊“Set up a randomization model”下的“Set up randomization”前往生成隨機序列的頁面。

2.2 設(shè)置隨機化模塊這一步將允許用戶定義將要實施的隨機化模型及其所有參數(shù)，其中包括定義分層（如果實行分層隨機）以及每個中心（多中心研究使用）。例如，本研究根據(jù)每個中心進行分層實現(xiàn)隨機分組，將患者分配不同的藥物，則具體操作為“B)Randomize by group/site”下選擇第一個“Use Data Access Groups to designate each group/site”?！癈)Choose your randomization field”下拉框選擇“drug”。注意，分中心信息應(yīng)在“Data Access Group”中設(shè)置好；干預(yù)方式應(yīng)是CRF表中的分類變量。如果根據(jù)其他因素分層，如年齡，則分層因素也應(yīng)是CRF表的分類變量。最后點擊“Save randomization model”保存隨機化模塊。設(shè)置好的隨機化模塊如圖4所示。

2.3 創(chuàng)建隨機分配表隨機化主頁的“STEP 2:Download template allocation tables (as Excel/CSV files)”是要求用戶創(chuàng)建隨機分配表。該步驟下方列出了一些模板，用戶可以下載這些文件以獲得關(guān)于如何構(gòu)建自己的隨機表的一般知識。但建議用戶不必使用這些模板，而是將其作為示例或基準來創(chuàng)建自己的隨機分配表，本次我們下載“Example#1（basic）”作為模板。模板中給出了隨機化模型中使用的字段的所有原始編碼值，注意，不要修改模板中的說明信息。

圖4 隨機化模塊的設(shè)置界面

在多中心臨床試驗中，一般要計算樣本量，且會根據(jù)每個中心的實際情況計劃擬錄入的受試者人數(shù)。在使用EXCEL進行隨機分組時，考慮到受試者失訪和退出的情況，應(yīng)建立足夠的隨機數(shù)字（一般要比每個中心的計劃樣本量多25%以上）。在本例中，計劃從每個分中心收集8個受試者，從主中心收集10個受試者，則在建立EXCEL隨機分配表時，計劃每個分中心產(chǎn)生12個隨機數(shù)字，主中心產(chǎn)生16個隨機數(shù)字，共40個隨機數(shù)字。

利用EXCEL建立隨機分配表的操作方法是：建立四列，第一列為“Record ID”，輸入1-40，第二列為“Group”（中心），輸入12行1（第一個分中心），12行2（第二個分中心），16行3（主中心），第三列為“random number”，通過“RAND（）”公式產(chǎn)生隨機數(shù)字，將第三列產(chǎn)生的隨機數(shù)字粘貼到第四列（只復(fù)制數(shù)字）并命名為“random number2”。然后，先用第二列排序，再用第四列隨機數(shù)字排序。隨后建立第五列“random drug”，即隨機分組。由于本例是根據(jù)中心分層，且為1:1隨機，所以，在第五列中，以A、B代表不同的干預(yù)方式，每個中心1:1輸入A，B（即每個分中心分別輸入6個A，6個B；主中心輸入8個A，8個B），最后根據(jù)第一列“record”排序即可完成隨機分組，生成的隨機分組信息（圖5）。

利用外部的軟件生成隨機分組信息后，需要將隨機分組的信息粘貼到下載好的模板中。在本例中，隨機分組的信息包括兩列（Example#1（basic）中可見），即“drug”和“redcap_data_access_group”。因此，我們將圖4中的“random drug”和“group”列的信息分別粘貼到模板1中的“drug”列和 “redcap_data_access_group”列，注意不要修改模板中的列名，也不要隨意增刪列。隨后將A、B分別替換為1、2（REDCap中對藥物的賦值），將“redcap_data_access_group”中的1、2、3分別替換為9、12、13（模板中對相應(yīng)分中心的賦值）?；谀０褰⒌碾S機分組的信息見圖6。

圖5 利用EXCEL生成的隨機分配信息

2.4 上傳隨機分配表根據(jù)模板中規(guī)定的格式制定好隨機分配表后，即可上傳CSV格式的隨機分配表，即“STEP 3: Upload your allocation table(CSV file)”。上傳前應(yīng)注意該項目所處的狀態(tài)，在對應(yīng)的狀態(tài)下上傳文件，需要注意的是，在DEVELOPMENT狀態(tài)下的項目，上傳隨機分配表后依然可以修改，一旦項目處于PRODUCTION狀態(tài)，上傳的分配表將被鎖定且不可修改。

圖6 根據(jù)模板設(shè)置好的隨機分配信息

圖7 隨機分配表的上傳界面

處于PRODUCTION狀態(tài)的項目在執(zhí)行過程中，如果遇到特殊情況，需要增加受試者時，REDCap管理員（超級用戶）可在項目執(zhí)行過程中上傳更多的隨機分配信息。具體操作是根據(jù)2.3描述的方法建立另外一個隨機分配表，然后點擊“Upload more allocations? (super users only)”，選擇建立的第二個隨機分配表，上傳（圖6）。此時，二次上傳的隨機分配信息不會替換原有的分配表格，而只會在第一個表格的基礎(chǔ)上添加隨機信息，從而增加更多的分配。用戶可通過圖7中的“Download table”查看隨機分配表，此時分配表中不再有任何說明信息。

2.5 隨機化的實施當上傳完隨機分配表之后，相當于已經(jīng)將隨機分組的信息嵌套入該課題中。使用REDCap錄入受試者時，分組信息應(yīng)為一個單獨的數(shù)據(jù)采集工具，本例中此數(shù)據(jù)采集工具命名為“Randomization”（圖2），這樣便可通過編輯用戶權(quán)限實現(xiàn)對隨機分組的管理，也可實現(xiàn)隨機隱匿。權(quán)限分配的操作方法可參考本研究團隊已發(fā)表的REDCap系列文獻“多中心臨床數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)REDCap權(quán)限設(shè)置與管理”[7]。

本文假定賀海蓉為牽頭單位數(shù)據(jù)統(tǒng)計人員，由于其不是該課題租的成員，不參與研究對象的納入，因此可以由其創(chuàng)建隨機分配表并執(zhí)行隨機化。具體操作：在REDCap的“User Right”界面，對賀海蓉的權(quán)限進行分配，賦予其“Randomization”的權(quán)限，并賦予其進入“Data Entry Rights”下“Randomization”數(shù)據(jù)采集工具的權(quán)限。賀海蓉的權(quán)限分配如圖8所示。

由于本例是根據(jù)分中心進行分層隨機，因此在實際REDCap應(yīng)用中，每個分中心應(yīng)設(shè)立單獨的隨機分組的人員，具體操作是賦予此人進入“Data Entry Rights”下“Randomization”數(shù)據(jù)采集工具的權(quán)限。由于分中心的REDCap用戶只能查看本中心的受試者，因此每個分中心可以根據(jù)主中心生成的隨機分配表在本單位執(zhí)行隨機化。

擁有進入數(shù)據(jù)采集工具“Randomization”（圖2）權(quán)限的用戶在進行隨機分組時的操作是：進入受試者的數(shù)據(jù)錄入界面，點擊圖9中的Randomize即可顯示該受試者所在的分組。

3 討論

隨機化是隨機對照試驗的基本原則。隨機對照試驗報告的強化標準聲明CONSORT要求對臨床試驗隨機化詳細描述隨機方法[8]。而隨機化實施需做到隨即隱匿，有研究發(fā)現(xiàn)未隱藏分配方案或分配方案隱藏不完善的試驗，常夸大治療效果的30%～41%[9]。REDCap作為免費的非商業(yè)化的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，在進行臨床試驗隨機化方面也有自己的優(yōu)勢，通過將外部產(chǎn)生的隨機分組信息置入到REDCap系統(tǒng)，幫助用戶輕松實現(xiàn)隨機分組，其權(quán)限分配功能又能幫助臨床試驗課題實現(xiàn)分配隱匿，操作方便，可控性強。

圖8 實施隨機化的人員的權(quán)限分配界面

圖9 實施隨機化的人員執(zhí)行隨機分組操作的界面

本文主要介紹了使用REDCap實現(xiàn)隨機化的具體操作。實際應(yīng)用中需要注意以下幾點：①隨機化模塊的設(shè)置可根據(jù)課題的實際情況進行，若只進行簡單的隨機分組，則隨機化模塊設(shè)置界面下的“A)Use stratified rendomization”和“B)Randomize by Group/site?”可均不選擇，直接在“C)Choose your randomization field”下選擇隨機項目即可，其中A)和B）的選擇項均是數(shù)據(jù)采集工具中的分類變量，應(yīng)在CRF表中提前設(shè)置好。②外部隨機分配表的生成不受軟件的限制，用戶可根據(jù)自身情況選擇合適的軟件生成，需要注意的是，REDCap系統(tǒng)只識別CSV格式的隨機分配表；隨機分配表中的分層變量、干預(yù)方式的賦值應(yīng)與CRF表中的賦值一致；與隨機化相關(guān)的變量在隨機分配表中的列名應(yīng)與模板文件中一致。最好的操作方法是按照本文中所舉的例子進行實施，在外部建好隨機分配表后，將模板文件中所需的隨機分組信息粘貼入模板文件，隨后根據(jù)模板文件中關(guān)于賦值的說明進行數(shù)值的替換。③基于模板文件建立的隨機分配表應(yīng)妥善保存，以便后續(xù)對隨機分配信息的查證。④項目負責人應(yīng)妥善分配項目組成員的權(quán)限，實施隨機化和隨機分組的權(quán)限只能分配給與課題無關(guān)的單個人員。⑤由于只有超級用戶（一般是單位的REDCap管理員）有二次添加隨機信息表的權(quán)限，我們建議課題成員創(chuàng)建隨機分配表時應(yīng)創(chuàng)建足夠多的隨機數(shù)字，避免二次添加。