失眠與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的相關(guān)性的研究

武云濤，陳艷梅，劉立新，田國(guó)祥，姚璐，夏常泉，張薇

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2013年1月～2016年3月于陸軍總醫(yī)院體檢篩查失眠患者和健康人群，失眠組109例，其中男性61例，女性48例，年齡19～60歲，平均（41.7±9.8）歲；健康對(duì)照組98例，男性56例，女性42例，年齡21～60歲，平均（42.1±9.5）歲。吸煙比例，失眠組27人，健康組25人，均在北京居住，兩組人群的工作性質(zhì)隨機(jī)，兩組患者一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行組間對(duì)比。入選人員均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)健康體檢中心全面體檢，行血、尿、便常規(guī)、生化、血糖、血脂、甲狀腺功能、離子、凝血功能等化驗(yàn)，心電圖、肝膽脾胰腎膀胱超聲、前列腺超聲（男）、子宮附件乳腺超聲（女）、胸部CT或胸部X線等檢查未發(fā)現(xiàn)異常，年齡在18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：如患有下列任一疾病者，腎功能不全、惡性腫瘤、血液病、肝病、高血壓、高血脂、周圍血管疾病、冠心病、糖尿病、腦卒中、慢性支氣管炎、甲狀腺功能疾病、自身免疫性疾病、精神病等疾病，排除近1周內(nèi)因上呼吸道感染或其他服用抗生素的患者。失眠組人員除以上標(biāo)準(zhǔn)外經(jīng)篩選必須符合失眠的診斷，失眠診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類》第10版[3]，或美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）在2013制定的美國(guó)《美國(guó)精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM）第5版[4]，及在2014年美國(guó)睡眠協(xié)會(huì)（AASM）制定的有關(guān)睡眠障礙國(guó)際分類（ICSD）第3版[4]。依據(jù)ICSD-3失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選失眠人群必須符合以下條件： ①有以下一種或多種癥狀：入睡困難；難以維持睡眠；早醒；不在規(guī)定時(shí)間入睡；在父母或照料者督促下才能入睡；②疲勞或不適感；注意力或記憶受損表現(xiàn)；社會(huì)行為受損；情緒障礙，易怒；白天嗜睡；職業(yè)困倦或精力減退；容易犯錯(cuò)或發(fā)生事故；過(guò)度關(guān)注睡眠滿意度；③不是因缺乏睡眠時(shí)間和環(huán)境原因所致的失眠。其中短期失眠障礙另需滿足：持續(xù)少于3月；不能被其他睡眠障礙疾病解釋。慢性失眠障礙另需滿足：一周至少出現(xiàn)3次；至少持續(xù)3個(gè)月，不能被其他睡眠障礙疾病解釋[4]。④包括口服治療失眠藥物者。

1.3 檢查方法采用血管內(nèi)皮功能監(jiān)測(cè)儀Endo PAT2000（以色列，Itamar.公司）進(jìn)行無(wú)創(chuàng)血管內(nèi)皮功能測(cè)定。在安靜環(huán)境中，檢測(cè)者平臥于檢查床上，平靜呼吸，不與他人交流，不能隨身攜帶金屬類、電子類物件，按以下步驟操作[5]：?jiǎn)?dòng)Endo PAT2000軟件，填寫(xiě)被檢測(cè)者一般信息并保存，綁袖帶，放氣，探針?lè)湃胧滞刑结樋字?，測(cè)量手指放入探針最里端；充氣后將手指放在手托上，使探針懸空，定位環(huán)固定在臨側(cè)手指的根部，用膠帶將導(dǎo)管固定在指尖上；待機(jī)，根據(jù)PAT信號(hào)進(jìn)行調(diào)整以使基線穩(wěn)定至出現(xiàn)“Stand By Mode”標(biāo)志，用第一個(gè)定時(shí)器開(kāi)始記錄并確?；€數(shù)據(jù)處于穩(wěn)定狀態(tài)至少5 min；向袖帶充氣，當(dāng)袖帶達(dá)到目標(biāo)阻斷血壓（200 mmHg）時(shí)，重置定時(shí)器，阻斷肱動(dòng)脈血流5 min；阻斷完成后，打開(kāi)閥門快速給袖帶放氣，并重置時(shí)間點(diǎn)擊計(jì)時(shí)器5 min，當(dāng)計(jì)時(shí)器紅色指示燈開(kāi)始閃爍，檢測(cè)結(jié)束；取下探頭、膠帶、PAT探針、定位環(huán)和袖帶；點(diǎn)擊文件夾找到測(cè)試文件（文件名為患者ID號(hào)），完成數(shù)據(jù)分析；查看檢測(cè)報(bào)告，記錄測(cè)量的反應(yīng)性充血指數(shù)（RHI）。RHI≥1.67為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能正常。分析比較兩組研究對(duì)象的RHI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的表示，組間對(duì)比采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙、血壓、心率、血糖、血脂水平方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者RHI比較健康對(duì)照組RHI（2.43±0.18）明顯高于失眠組（1.30±0.56），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=41.82，P＜0.01）（表2）。

3 討論

失眠是最常見(jiàn)的睡眠障礙，通常指患者對(duì)睡眠時(shí)間和（或）質(zhì)量不滿足，影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)，失眠表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時(shí)間減少，同時(shí)伴有日間功能障礙。睡眠是保證機(jī)體各種生理功能正常穩(wěn)定的重要生理現(xiàn)象。

表1 兩組研究對(duì)象一般資料比較

表2 兩組研究對(duì)象RHI 比較

長(zhǎng)期失眠對(duì)于正常生活和工作會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。隨著社會(huì)的加速發(fā)展，競(jìng)爭(zhēng)不斷加劇，人們生存壓力不斷加重，不規(guī)律的生活習(xí)慣，睡眠時(shí)間的不足，致失眠障礙的發(fā)病率曾逐年上升的趨勢(shì)。而急性心腦血管事件發(fā)生仍是人類的一號(hào)殺手，近年來(lái)急性冠脈事件的發(fā)生年齡前移，年輕人猝死的發(fā)生常有報(bào)道。人體循環(huán)系統(tǒng)是一整體，卒中、心肌梗死、缺血性腎病和間歇性跛行等具有共同的病理基礎(chǔ)和惡化通路，即血管內(nèi)皮功能障礙。已有大量研究表明，冠狀動(dòng)脈急性缺血時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損嚴(yán)重[6,7]，現(xiàn)已證明血管內(nèi)皮是十分活躍的多功能內(nèi)分泌器官，其合成分泌多種舒縮血管因子、生長(zhǎng)因子、炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子，參與血管舒縮、生長(zhǎng)、凝血與纖溶、炎癥與免疫反應(yīng)、骨骼及造血等多種功能調(diào)節(jié)[8]。血管內(nèi)皮功能障礙是眾多危險(xiǎn)因素的始動(dòng)環(huán)節(jié)，也是相關(guān)疾病發(fā)生的基礎(chǔ)和發(fā)展的催化劑。

因此，預(yù)防和改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能極有可能成為治療心腦血管疾病的新途徑。影響內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的因素很多，多種理化因素，如尼古丁、各種運(yùn)動(dòng)興奮劑、甚至神經(jīng)異常調(diào)控信號(hào)均可使內(nèi)皮受損，達(dá)到一定程度可致急性內(nèi)皮功能損傷，甚至引發(fā)內(nèi)皮功能休克而猝死。另一方面，若同型半胱氨酸、自由基、糖基化終產(chǎn)物等物質(zhì)水平長(zhǎng)期異常，可致慢性內(nèi)皮功能障礙而引發(fā)多種重要疾病，如誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，并全程參與其后續(xù)的斑塊破裂、脫落、血栓形成等嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生發(fā)展。我們?cè)谘芯抗谛牟』颊吲c血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)失眠患者的RHI低于參考值，從而啟示我們開(kāi)展了失眠患者RHI的檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)失眠患者RHI低于正常對(duì)照組，由此可探討失眠是否損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

本研究為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先應(yīng)用Endo PAT2000無(wú)創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測(cè)儀對(duì)失眠患者血管內(nèi)皮功能進(jìn)行量化評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在控制年齡和體質(zhì)指數(shù)并調(diào)整混雜因素后失眠與血管內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切，國(guó)內(nèi)外已有很多研究報(bào)道抑郁、焦慮情緒與內(nèi)皮功能損傷相關(guān)[9,10]，而失眠是抑郁、焦慮患者最早、最多見(jiàn)的癥狀，失眠障礙的發(fā)生多伴有焦慮、抑郁情緒[11]。下丘腦是睡眠-覺(jué)醒周期調(diào)控的關(guān)鍵部位[12,13]，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-代謝網(wǎng)絡(luò)也參與了睡眠-覺(jué)醒的調(diào)節(jié)。許多研究表明神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中很多激素參與了睡眠的調(diào)控[14-17]。失眠可能干擾神經(jīng)傳遞、神經(jīng)遞質(zhì)以及內(nèi)分泌的變化，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。由此我們推論內(nèi)皮功能可能是聯(lián)系失眠、抑郁、焦慮與心腦血管等疾病發(fā)病的機(jī)制之一。2011年北大人民醫(yī)院心臟中心使用該套系統(tǒng)進(jìn)行多項(xiàng)研究，如健康慢性吸煙者吸煙后血管內(nèi)皮功能急性改變，研究選定50名長(zhǎng)期吸煙健康男性，吸完煙數(shù)分鐘后立即經(jīng)由EndoPAT設(shè)備檢測(cè)內(nèi)皮功能，發(fā)現(xiàn)RHI顯著下降，提示內(nèi)皮功能急性受損，與國(guó)外同類研究結(jié)果相符。使用過(guò)程中感受到該檢測(cè)設(shè)備操作方便快捷、自動(dòng)化程度較高，檢測(cè)具有較強(qiáng)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，且費(fèi)用不高，適宜臨床作為常規(guī)檢測(cè)。提示我們要關(guān)注失眠，工作、學(xué)習(xí)和生活應(yīng)激的增加是失眠的外在因素，而患者自身生理和心理上的易感性及其承受能力以及對(duì)失眠的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)是內(nèi)在因素，失眠的發(fā)生不是單一因素作用的結(jié)果，而常是工作、學(xué)習(xí)和生活中多方面綜合作用的結(jié)果。盡管失眠病因復(fù)雜多樣，但只要引起注意，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病因，及時(shí)根治，是可以預(yù)防治療的，從而提高工作學(xué)習(xí)生活效率，更主要的是保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，及逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，防動(dòng)脈硬化相關(guān)疾病的形成，對(duì)于血管內(nèi)皮功能損傷人員及時(shí)查找病因，給予病因治療，可逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能損傷，防治動(dòng)脈硬化的啟動(dòng)及發(fā)展，防心腦血管事件發(fā)生。

綜上所述，鑒于傳統(tǒng)高危因素對(duì)臨床診斷、預(yù)測(cè)作用的局限性，血管內(nèi)皮功能紊亂是導(dǎo)致人體多種疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，通過(guò)干預(yù)內(nèi)皮功能治療疾病以及通過(guò)分析群體血管內(nèi)皮功能水平認(rèn)識(shí)疾病，是當(dāng)前我國(guó)臨床及科研機(jī)構(gòu)應(yīng)大力發(fā)展和開(kāi)拓的領(lǐng)域。

本研究通過(guò)體檢入選失眠患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)失眠與內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切，但失眠受主觀因素影響較多，多數(shù)參加研究人群自評(píng)量表填寫(xiě)內(nèi)容不精準(zhǔn)，研究數(shù)量的受限，需進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性、大規(guī)模及長(zhǎng)期隨訪等臨床研究明確失眠與內(nèi)皮功能損傷的機(jī)制及內(nèi)皮功能損傷與血管病變發(fā)生之間的機(jī)制，為臨床干預(yù)性研究奠定基礎(chǔ)。