理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛隨機雙盲Ⅱ期臨床研究

高改地，何慶勇，陳新宇，錢海凌，楊蕊琳，劉超峰，孫旭，李軍

理氣活血滴丸（原名米槁心樂滴丸）是由米槁、冰片、川芎、薤白4味藥材制成的中藥復方制劑，具有芳香溫通，行氣止痛功效，主治胸痹（冠心病心絞痛）。前期藥理試驗證明理氣活血滴丸，能增加離體心臟冠脈流量、減慢心率、降低心肌收縮力，還能延長小鼠缺氧存活時間，緩解疼痛，提高小鼠痛閾值[1,2]。按照國家藥品食品監(jiān)督管理局的要求，進行理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛（心陽不足，心血瘀阻證）隨機雙盲平行對照多中心Ⅱ期臨床試驗，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)入選2004年2月～2004年7月于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，湖南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，廣西中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，貴陽中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，陜西省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院治療的冠心病患者240例。其中，男性80例，女性160例，年齡33～71（59.77±7.98）歲。診斷標準：①西醫(yī)診斷標準：冠心病及穩(wěn)定性心絞痛診斷標準參照國際心臟病學會缺血性心臟病的命名及診斷標準[3]，穩(wěn)定性心絞痛分級、分度標準參照加拿大心血管病學會制定的標準[4]；②中醫(yī)診斷標準：參照中華人民共和國中醫(yī)行業(yè)標準（ZY/T001001.994）中《中醫(yī)病癥診斷療效標準》胸痹心痛診斷依據(jù)制定；③中醫(yī)辨證標準：心陽不足，心血瘀阻證：胸悶，胸痛，甚則胸痛徹背，感寒痛甚，呼吸不暢，舌苔白舌質淡或暗，脈沉細。納入標準：診斷為穩(wěn)定性心絞痛，中醫(yī)辨證為心陽不足，心血瘀阻證，每周發(fā)作2次以上的患者；心電圖有缺血改變或運動試驗陽性患者；年齡在18～70歲者；簽署知情同意書者。病人排除標準：經檢查證實為冠心病急性心肌梗死以及其他心臟疾病、重度神經官能癥、更年期癥候群、頸椎病所致胸痛者；不穩(wěn)定型心絞痛；合并重度高血壓、重度心肺功能不全、嚴重心律失常、肝腎功能障礙及患有造血系統(tǒng)疾病者；妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；過敏體質或對多種藥物過敏者；正在參加其他臨床試驗患者。隨機分為復方丹參滴丸對照組和理氣活血滴丸治療組。

1.2 方法

1.2.1 治療方法采用雙盲雙模擬給藥方法，治療組給予理氣活血滴丸，理氣活血滴丸，25 mg/粒，口服，10粒，3/d；批號：20031118。對照組給予復方丹參滴丸，復方丹參滴丸，25 mg/粒，口服，10粒，3/d；批號：20031010，藥品均由貴州民族藥業(yè)股份有限公司提供。嚴格按照雙盲試驗要求，試驗藥品和對照藥品劑型包裝一致。療程4周。觀察期間，禁止加服其他治療冠心病心絞痛的中、西藥物（硝酸甘油除外）。

1.2.2 隨機與盲法隨機：采用區(qū)組隨機化方法。分治療組、對照組。借助SAS統(tǒng)計軟件PROC PLAN過程語句，給定種子數(shù)，兩組分別產生120例受試者所接受處理（試驗藥和對照藥）的隨機安排，即列出流水號為001-240所對應的治療分配（即整體隨機編碼表）。每一中心各分配48例編號藥品。盲法：采用兩級盲法設計，第一級為編號所對應的處理（盲底），第二級為兩處理組所對應的代號（隨機指定為A或B，二級盲底）。兩級盲底分別單獨密封，各一式兩份，分別存放于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院藥品臨床研究基地辦公室和貴州民族藥業(yè)股份有限公司。緊急情況個別病例揭盲規(guī)定：出現(xiàn)嚴重不良事件、或死亡、或需緊急搶救時，由分中心的負責研究者報告監(jiān)查員及主要研究者，決定是否需拆開應急信件。雙盲試驗失效的規(guī)定：盲底泄露或應急信件拆閱率超過20%。

1.2.3 療效評價標準

1.2.3.1 心絞痛及心電圖療效心絞痛及心電圖療效參照《中藥新藥臨床試驗指導原則》制定[5]，心絞痛療效評分標準如下：療效指數(shù)（e）＝（療前積分－療后積分）/療前積分×100%。疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間3項積分總和變化用于評價心絞痛癥狀療效：顯效：e≥70%，癥狀改善明顯；有效：30%≤e＜70%，癥狀有一定改善；無效：e＜30%；加重：e＜10%。心電圖療效判定標準：①顯效：心電圖恢復至“大致正?！被蜻_到“正常心電圖”。②有效：ST段的降低，以治療后回升0.05 mV以上，但未達到正常標準，在主要導聯(lián)倒置T波改變變淺（達25%以上者）；或T波由平坦變直立，房室或室內傳導阻滯改善者。③無效：心電圖基本與治療前相同。④加重：ST段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導聯(lián)倒置T波加深（達25%以上），或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律，房室傳導阻滯或室內傳導阻滯。

1.2.3.2 硝酸甘油停減情況判定心絞痛發(fā)作時不服用消心痛、魯南欣康、德明、心痛定，含服硝酸甘油以緩解癥狀。硝酸甘油停減情況由研究者按以下標準判定：①停藥：治療后完全不用含服硝酸甘油。②減藥：治療后較治療前每天硝酸甘油用量減少50%以上。③不變：治療后較治療前每天硝酸甘油用量減少不足50%或用量增多。停減率=（療后停減例數(shù)／療前用藥例數(shù)）×100%

1.2.3.3 中醫(yī)證候療效評定通過積分以療效指數(shù)判定。療效指數(shù)（e）=（療前積分-療后積分）/療前積分×100%。①顯效：療效指數(shù)（e）≥70%。②有效：30%≤e＜70%。③無效：e＜30%。④加重：e＜10%。

1.2.3.4 單項癥狀療效①消失：癥狀消失；②改善：治療后積分值下降，但未消失；③不變：治療后積分值未改變；④加重：治療后積分值升高。

1.2.5 安全性評價①一般體檢項目（療前、療后第2、4周）；②血、尿、便常規(guī)化驗（治療前后分別檢測1次）；③肝（ALT）、腎功能（BUN，Cr）檢查（治療前后分別檢測1次）；④全身反應（隨時記錄）。

1.2.6 平板運動評價運動試驗陽性按以下標準判定（符合以下任一條者為陽性）：運動中或運動后出現(xiàn)ST水平型或下垂型下降≥0.1 mv（J點后80 ms）；運動中或運動后ST呈現(xiàn)損傷型抬高≥0.1 mv；出現(xiàn)典型心絞痛；運動時收縮壓較安靜時或前一級運動時下降＞10 mmHg；運動后舒張壓降低20 mmHg或心率減少20 次/min；U波倒置。

1.3 統(tǒng)計方法所有數(shù)據(jù)均采用SAS 6.12統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內前后差異采用配對t檢驗比較，兩組治療前后的變化采用方差分析（ANOVA）和Wilcoxon秩和檢驗比較。計數(shù)資料采用頻數(shù)（構成比）表示，兩組治療前后的變化采用CMH檢驗或非參數(shù)檢驗。ITT為意向性分析集，是對所有符合方案要求經隨機分組進入研究，開始治療的病例進行統(tǒng)計分析（包括對脫落病例的評價），以評價總的處理效果，本文中為240例；PP為符合方案數(shù)據(jù)集，只對依從性好，遵照方案基本完成治療計劃的受試者進行統(tǒng)計分析，評價處理措施的效能，本文中是221例。 所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計由第三方北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計教研室完成。

2 結果

2.1 受試者分布與完成情況本研究共入組受試者240例，兩組各120例，全部受試者均進入ITT數(shù)據(jù)集和安全性分析。理氣活血滴丸組有112例受試者進入符合方案數(shù)據(jù)集（PP），復方丹參滴丸組有109例受試者進入符合方案數(shù)據(jù)集（PP）（表1）。

2.2 一般資料比較兩組患者治療前年齡、性別、病程、心絞痛發(fā)作次數(shù)、中醫(yī)證候總積分、硝酸甘油使用情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）（表2）。

2.3 心絞痛療效治療4周后治療組與對照組兩組的心絞痛總有效率分別為67.24%和50.43%，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），ITT與PP結果相似（表3）。心絞痛癥狀總分（疼痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間分值之和）：ITT人群，4周治療結束時，試驗組和對照組癥狀總分分別較治療前下降4.88分、3.57分，組內比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；理氣活血滴丸組下降幅度大于復方丹參滴丸組，二者比較差異有統(tǒng)計學意義（ITT：P=0.005，PP：P=0.006），PP人群與ITT人群結果相似（表4）。

2.4 硝酸甘油停減率治療4周后試驗組和對照組硝酸甘油停減率分別為80%和70.21%，按中心分層的CMH檢驗結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義（ITT：P=0.104，PP：P=0.050），PP人群與ITT人群結果相似（表5）。

表1 入組病例及安全性、有效性分析人群

表2 兩組患者一般資料比較（ITT）

表3 兩組心絞痛有效率比較

表4 兩組治療前后心絞痛癥狀總分變化

表5 兩組硝酸甘油停減率比較

2.5 心電圖療效治療組和對照組治療4周后心電圖改變有效率分別為74.14%和45.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），PP人群與ITT人群結果一致（表6）。

2.6 中醫(yī)證候評分及療效4周末治療組和對照組有效率分別為84.17%和77.50%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），PP人群和ITT人群結果一致（表7）。

2.7 中醫(yī)癥狀療效治療4周末，在胸痛評分和氣短評分中，二組組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在胸悶、心悸、畏寒評分中，二組比較差異無統(tǒng)計學意義（表8）。

2.8 兩組治療前后運動試驗比較兩組患者共有32 例（治療組17例，對照組15例）進行了運動試驗。結果表明治療組與對照組運動試驗陽性率在基線、4周末以及4周末與基線變化組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）（表9）。

2.9 兩組不良反應比較本研究未發(fā)現(xiàn)與治療組藥物有關的實驗室指標異常。共發(fā)生2例不良事件，治療組與對照組各1例。其中治療組1例患者出現(xiàn)皮疹，經判斷與治療組藥物肯定有關；對照組出現(xiàn)1例腹痛，經判斷可能與對照組藥物有關。

3 討論

冠心病心絞痛屬于中醫(yī)學“胸痹”、“心痛”等證的范疇。關于胸痹的臨床表現(xiàn)，早在《內經》就有記載，《靈樞·五邪》說：“邪在心，則病心痛” 。冠心病心絞痛與血瘀密切相關。正如《素問·痹論》說：“心痹者，脈不通”“痹，……在于脈則血凝而不流”，瘀血阻于心脈，不通則痛，故發(fā)為胸痹心痛。冠心病心絞痛還與心陽不足密切相關?！夺t(yī)門法律》說“胸痹心痛，然總由陽虛，故陰得乘之”。《類證治裁·胸痹》亦說：“胸痹胸中陽微不運，久則陰乘陽位而為痹結也”，強調了心陽不足，陰寒凝滯為發(fā)生胸痹心痛的主要原因?？梢娦年柌蛔?，心血瘀阻是冠心病心絞痛的主要病機之一。

理氣活血滴丸由米槁、冰片、川芎、薤白4味中藥組成，方中米槁性微溫，味甘辛，能溫中散寒、理氣止痛；薤白溫陽散結，行氣導滯；川芎行氣活血；冰片開竅止痛，4藥合用具有辛溫通陽，行氣止痛功效[6]。全方謹守冠心病心絞痛心陽不足，心血瘀阻病機，標本兼治，達到心陽氣得復，心瘀血即除，血脈暢通，心痛得愈的療效。理氣活血滴丸是一種用于防治冠心病心絞痛（胸痹）的現(xiàn)代中藥復方制劑。本研究采用上市多年的復方丹參滴丸作為陽性對照，既往研究[7,8]表明復方丹參滴丸在改善冠心病心絞痛和心電圖方面的療效優(yōu)于消心痛和復方丹參片，且不良反應少，耐受性好，是臨床上公認的治療冠心病心絞痛的有效藥物。

表6 二組心電圖療效比較（n，%）

表7 二組患者中醫(yī)證候評分比較（n，%）

表8 二組患者中醫(yī)癥狀比較（x±s）

表9 兩組運動試驗陽性率情況（n，%）

本研究是理氣活血滴丸Ⅱ期臨床試驗，結果表明，療效方面：理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛心陽不足、心血瘀阻證在減輕心絞痛癥狀積分、改善心電圖，改善胸痛、胸悶、氣短、心悸、畏寒等癥狀方面有不同程度的作用，與復方丹參滴丸組療效相當，特別是在減輕心絞痛癥狀積分、改善心電圖、改善胸痛、氣短癥狀方面優(yōu)于復方丹參滴丸組。但在運動試驗治療變化中兩組均與治療前無統(tǒng)計學差異，這可能與Ⅱ期選擇運動試驗樣本量太少有關，值得在Ⅲ期療效確證研究中增加運動試驗的樣本量，進一步確證運動試驗改善的療效。安全性方面：本研究未發(fā)現(xiàn)理氣活血滴丸有明顯不良反應及肝腎毒副作用。

綜上所述理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛（心陽不足、心血瘀阻證），具有較好的療效，同時具有較好的安全性，值得進行Ⅲ期臨床研究，進一步確證其療效和安全性。