恒溫在預防奧沙利鉑引起的末梢神經(jīng)毒性中的作用

羅 慧 馬小芹 何光照

奧沙利鉑(L-OHP)是第三代鉑類抗腫瘤藥物，廣泛用于頭頸部、結(jié)直腸及消化系統(tǒng)等部位的腫瘤治療[1]。L-OHP的毒副作用主要是周圍神經(jīng)毒性，患者在用藥期間或用藥后短時間內(nèi)，表現(xiàn)為四肢末端麻木、對痛溫觸覺不敏感、遇冷會激發(fā)或加劇[2]。神經(jīng)毒性暫無有效的治療方式，且持續(xù)時間長， 癥狀嚴重時影響患者日?；顒幽芰?，造成患者恐慌，部分患者因此被迫停藥，影響后續(xù)治療，因此預防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性具有重要的臨床意義。我院對2016年1月-2017年5月收治的采用奧沙利鉑化療的消化道腫瘤患者，通過暖手寶預防末梢神經(jīng)毒性，就其產(chǎn)生療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月-2017年6月我院腫瘤科收治的消化道惡性腫瘤患者60例，納入標準：①經(jīng)病理學診斷為胃癌、結(jié)直腸癌的患者;②首次使用L-HOP藥物化療，不含其他可能引起外周神經(jīng)毒性的藥物；③Kamofsky氏活動狀態(tài)評分(Karnofsky performance status,KPS)超過60分；④預計生存期大于6個月；⑤神經(jīng)系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)陽性體征；⑥已簽署化療知情同意書。排除標準:①糖尿病患者引起的周圍神經(jīng)病變；②合并其他嚴重并發(fā)癥者及心、肺、肝、腎等臟器功能不全者；③原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)病變者；④化療期間使用其他有可能引起末梢神經(jīng)毒性病變的藥物；⑤無完全行為能力或遵醫(yī)行為差者；⑥不能按要求進行治療或治療中斷者。將60例患者用隨機抽樣法分為觀察組和對照組，每組各30例。觀察組，男18例、女12例；年齡40～73歲，平均年齡(64.47±3.70)歲；其中胃惡性腫瘤患者5例、直腸惡性腫瘤患者10例、結(jié)腸惡性腫瘤患者15例。對照組，男20例、女10例；年齡45～74歲，平均年齡(63.33±4.82)歲；其中胃惡性腫瘤患者5例、直腸惡性腫瘤患者8例、結(jié)腸惡性腫瘤患者17例。2組患者性別、年齡、發(fā)病部位比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

2組患者采用相同的化療方案，均使用L-HOP、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶。L-HOP按照85mg/(m2·d)加入500 mL的5%葡萄糖中，化療第1天靜脈滴注，靜脈滴注時間要超過2 h；將2 400 mg/m2的5-氟尿嘧啶加入全自動注藥泵，持續(xù)泵入46 h；每2周重復，共化療4個周期。

1.2.1 對照組

采用常規(guī)干預，即指導患者在化療期間進行四肢保暖，至少戴手套及穿襪子1周，禁食生冷食物，使用溫水刷牙及洗漱；避免接觸金屬物體，包括床欄及輸液架；氣溫較低時外出需戴帽子和口罩。

1.2.2 觀察組

在常規(guī)干預基礎(chǔ)上增加恒溫干預，具體操作為：靜脈滴注L-HOP前30 min將患者四肢放在充好電的暖手寶里，直至L-HOP靜脈滴注結(jié)束，暖手寶溫度調(diào)至4檔或5檔(45℃左右)以患者感覺舒適為宜，傾聽患者的主訴，并隨時觀察患者的依從性。每周期使用奧沙利鉑化療時都使用同樣的方法干預，每日詳細詢問、觀察、并記錄周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況，持續(xù)至4個周期化療結(jié)束。

1.3 療效評定

觀察患者化療后感覺神經(jīng)反應的程度并對其進行分級。根據(jù)Levi[3]專用感覺神經(jīng)毒性分級評價標準進行判斷：0級，無不良反應；1級，感覺障礙和或麻木(遇冷引起)，1周內(nèi)可完全消失；2級，感覺異常或感覺遲鈍，21 d內(nèi)可完全消失；3級，感覺異常或感覺遲鈍，21 d內(nèi)不能完全消失；4級，感覺異常或遲鈍伴有功能障礙。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

4個化療周期間，觀察組患者神經(jīng)毒性癥狀均輕于對照組。見表1～4。

表1 2組第1周期化療后神經(jīng)毒性比較 [例(%)]

注：Z=-2.924,P=0.003

表2 2組第2周期化療后神經(jīng)毒性程度比較 [例(%)]

注：Z=-2.360,P=0.018

表3 2組第3周期化療后神經(jīng)毒性程度比較 [例(%)]

注：Z=-3.008,P=0.003

表4 2組第4周期化療后神經(jīng)毒性程度比較 [例(%)]

注：Z=-2.133,P=0.033

3 討論

奧沙利鉑是一種廣譜抗腫瘤藥物，在治療胃腸道腫瘤中應用效果較好，但在患者使用期間或使用后會產(chǎn)生神經(jīng)毒性。Gramont等[4]研究表明，進展期結(jié)直腸惡性腫瘤使用奧沙利鉑化療時，神經(jīng)毒性的發(fā)生率達68%。奧沙利鉑所致的神經(jīng)病變可分為兩類：一類是急性短暫性神經(jīng)毒性，出現(xiàn)在最初幾次用藥期間或用藥后短時間內(nèi)，表現(xiàn)為四肢末端麻木、對痛溫觸覺不敏感、遇冷會激發(fā)或加??；另一類是劑量限制性、延遲性的神經(jīng)毒性，一般隨著累積劑量的增加強度增強[5-6]， 表現(xiàn)為四肢末端感覺麻木、遲鈍、異常，甚至功能障礙。因此，在化療期間減少患者神經(jīng)毒性具有重要意義。

奧沙利鉑的神經(jīng)毒性與鈉離子通道有關(guān)[7]。李新宇[8]用激光作為熱光源可以減輕鈉離子通道活性；因此可以認為通過溫度可以抑制奧沙利鉑產(chǎn)生神經(jīng)毒性。冷刺激可誘發(fā)或加重其神經(jīng)毒性，而熱刺激可以舒緩肌肉，促進血液循環(huán)加速致痛物質(zhì)的排出從而減輕或緩解疼痛[9]。李臨英等[10]研究顯示，溫熱還能改善周圍神經(jīng)的微循環(huán)和組織代謝，促進損傷的修復。

本研究結(jié)果顯示，對照組發(fā)生神經(jīng)毒性反應輕于對照組，表明恒溫干預可以緩解奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性。李慧莉等[11]使用熱療機對化療環(huán)境進行加熱，化療患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率為16%，表明熱療可以降低奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性反應；楊春娣[12]的實驗結(jié)果表明，“溫經(jīng)散寒”可以緩解奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，這與本實驗的研究理論與結(jié)果類似。

國外有研究發(fā)現(xiàn)還原型谷胱甘肽[13]、鈣鎂合劑[14]、硫辛酸[15]、氨磷汀[16]藥物均可減輕奧沙利鉑的急性和遲發(fā)性神經(jīng)毒性，可作為預防用藥，但上述藥物存在一定的弊端，比如不良反應較多、價格昂貴、效果不明顯等。臨床上應用卡馬西平對患者進行化療神經(jīng)毒性預防，雖觀察有一定療效，但缺乏強有力證據(jù)支持，未得到廣泛應用。熱療操作流程復雜，且費用較高。暖手寶價格便宜，操作安全方便，能使患者外周神經(jīng)毒性反應減輕，增強對疾病治療的信心，保證化療順利開展。此方法值得臨床應用和推廣。