惡性血液腫瘤患者侵襲性真菌感染防治進展

左微 肖青

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400016)

惡性腫瘤患者具有多種并發(fā)侵襲性真菌感染的高危因素，并且由于移植技術(shù)的廣泛開展、高強度的化療方案運用、檢測技術(shù)的提高等因素，侵襲性真菌感染的檢出率逐年升高。Hahn-Ast等回顧性調(diào)查結(jié)果顯示：1995～2006年592位白血病患者侵襲性真菌感染的發(fā)病率為23.5%，相關(guān)死亡率高達56.9%[1]。2015年國內(nèi)Sun Yuqian等[2]調(diào)查顯示血液腫瘤患者中侵襲性真菌感染的發(fā)病率為8.3%，經(jīng)治療后死亡率為11.7%。近年來盡管新的抗真菌藥物不斷出現(xiàn)和抗真菌預(yù)防治療運用，侵襲性真菌感染的發(fā)生率較前有下降，但相關(guān)死亡率仍較高。本文就近年來對惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染的預(yù)防、治療及存在的問題的研究作綜述。

1 預(yù) 防

侵襲性真菌感染早期診斷較為困難，治療周期長、費用高，因此預(yù)防性抗真菌治療在臨床上非常必要。侵襲性真菌感染的預(yù)防治療包括:初級預(yù)防 (Primary antifungal prophylaxis，PAP)和二級預(yù)防 (Secondary antifungal prophylaxis，SAP)。前者指的是具有侵襲性真菌感染 (Invasive fungal infection，IFI)高危因素的患者，出現(xiàn)感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防IFI的發(fā)生；后者指的是對既往具有確診或臨床診斷侵襲性真菌病 (Invasive fungal disease，IFD)病史的患者，在IFD達到完全或部分緩解后再次接受化療或造血干細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)治療時，給予能夠覆蓋原來真菌的或者廣譜的抗真菌藥物[3]。國內(nèi)外的臨床研究證實預(yù)防性抗真菌不但可以減低血液腫瘤患者真菌感染的發(fā)生率及死亡率，還可以縮短患者住院時間及費用[4-8]。目前多數(shù)指南推薦真菌感染的高風險的血液病患者使用預(yù)防性抗真菌藥物，然而在運用過程中存在諸多問題,例如：預(yù)防性抗真菌的對象、如何選擇抗真菌藥物、預(yù)防治療療程等。

1.1 預(yù)防治療的對象

國內(nèi)外指南指出需要初級預(yù)防性抗真菌的對象多為異基因造血干細胞移植 (Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)患者、急性白血病，特別是MDS/AML (骨髓增生異常綜合征相關(guān)性急性髓系白血病)初次誘導或挽救化療的患者、預(yù)計中性粒細胞缺乏時間超過10 d的患者[3,9]。但對于具有多種真菌感染高危因素的其他血液病患者是否使用預(yù)防性抗真菌治療卻沒有統(tǒng)一的認識。評估感染真菌的風險成為決定運用抗真菌治療的關(guān)鍵，也成為近年來預(yù)防性抗真菌的研究熱點。澳洲墨爾本公立癌癥中心牽頭總結(jié)歸納了2007～2014年血液腫瘤及移植患者預(yù)防性抗真菌經(jīng)驗并制定指南，將真菌感染的各種因素進行危險度分層，分為高危、低危、極低危，并針對不同危險分層的患者采取不同預(yù)防治療方案及等級推薦[10](見表1)。Pagano等[11]討論并歸納總結(jié)了重型再生障礙性貧血 (SAA)、慢性淋巴細胞增殖性疾病、骨髓增殖性腫瘤等多種血液病 (除外AML、MDS、異體造血干細胞移植)可能感染真菌的高危因素并同樣進行危險度分層。Takaoka等[12]對挽救性化療的淋巴瘤患者創(chuàng)新地運用積分形式，分析相關(guān)臨床數(shù)據(jù)后得出分數(shù)超過3分為高?；颊?。這些研究為實現(xiàn)個體化治療提供了明確的方向，同時也減少了過度醫(yī)療的風險。值得提醒的是，不同治療方案及不同疾病狀態(tài)危險分層有所不同，需臨床醫(yī)生根據(jù)具體情況進行動態(tài)評估。

既往感染了真菌的患者需要強化化療及免疫抑制治療時推薦二級預(yù)防，預(yù)防藥物應(yīng)該覆蓋既往感染的病原菌的廣譜抗真菌藥物，或者既往治療有效的抗真菌藥物，但亦有增加定植及產(chǎn)生耐藥菌的可能。

1.2 預(yù)防性抗真菌治療的藥物

初級預(yù)防抗真菌藥物的選擇原則是廣譜抗真菌、療效明確、副作用少。具體藥物的選擇，沒有統(tǒng)一標準，需要結(jié)合患者本身經(jīng)濟能力及各器官功能的情況、藥物間作用來綜合評估。2016年NCCN腫瘤患者預(yù)防性抗微生物指南中提出ALL合并中粒細胞缺乏者推薦使用氟康唑、米卡芬凈、兩性霉素B相關(guān)產(chǎn)品；AML、MDS、異基因移植的粒細胞缺乏患者推薦還包括泊沙康唑、伏立康唑；移植物抗宿主反應(yīng) (Graft-versus-host disease, GvHD)患者推薦棘球白素類，但不推薦使用氟康唑[13]。德國血液腫瘤感染疾病工作組推薦泊沙康唑用于AML/MDS誘導緩解化療及合并有GvHD的異基因移植患者的IFD預(yù)防；伏立康唑、米卡芬凈、氟康唑和泊沙康唑均作為B級推薦用于異基因移植患者植入前[9]。兩性霉素B因其嚴重的肝腎功損壞和頑固性低鉀等副作用，而被謹慎對待。

泊沙康唑作為美國藥監(jiān)局推薦使用的預(yù)防性抗真菌藥物，具有更高的安全性和有效性，在臨床運用較多[14]。Tormo等[15]進行的一項回顧性單中心臨床研究顯示在AML、MDS患者強化化療中，應(yīng)用泊沙康唑進行IFI的初級預(yù)防，療效優(yōu)于伊曲康唑。泊沙康唑目前國內(nèi)僅有口服制劑，對于無法接受腸內(nèi)營養(yǎng)的患者，或者有嚴重消化道副反應(yīng)或者因藥物間的相互作用可更換為棘白菌素類靜脈用藥。米卡芬凈于2005年被美國FDA批準用于HSCT患者系統(tǒng)性真菌感染的預(yù)防用藥，是一種棘白菌素類抗真菌藥，對念珠菌和曲霉均有抗菌效應(yīng)。氟康唑在抗曲霉及非白念珠菌效果較差，移植后期不推薦其預(yù)防性抗真菌；另外氟康唑耐藥菌逐漸增多，且抗菌譜較窄，往往作為降階梯運用。

1.3 預(yù)防性抗真菌的療程

AML/MDS患者出現(xiàn)粒細胞缺乏癥并預(yù)計超過10 d時，應(yīng)盡早預(yù)防性使用抗真菌藥物。異基因造血干細胞移植的患者，移植早期及移植晚期均可選擇合適的抗真菌藥物。2010年，美國移植相關(guān)感染監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)公布的數(shù)據(jù)提示念珠菌及曲霉感染發(fā)生的中位時間分別為allo-HSCT后61 d及99 d[16]。造血干細胞移植的早期，念珠菌的感染率高；移植后3個月，曲霉較念珠菌感染率高[17]。沒有GVHD的異體移植受者也應(yīng)持續(xù)進行抗真菌預(yù)防直到移植后第75天，除非出現(xiàn)嚴重的毒副作用 (Ⅱ級證據(jù)，B級推薦)[10]。而德國AGIHO預(yù)防性抗真菌指南認為GVHD患者預(yù)防性抗真菌藥物應(yīng)持續(xù)使用到移植后16周或直到皮質(zhì)類固醇劑量小于10 m/d強的松龍當量[12]。也有指南[3,23]推薦HSCT治療患者一般至少覆蓋移植后90～100 d，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療的患者則療程應(yīng)延長至GVHD臨床癥狀控制，免疫抑制劑基本減停為止。對于白血病誘導緩解及鞏固化療階段預(yù)防性抗真菌藥物的停藥時間，NCCN指南中提出粒細胞缺乏 (ANC<0.5×109/L)狀態(tài)改善時停止繼續(xù)使用抗真菌藥物[16]。

表1 危險分層及預(yù)防措施推薦[10]

2 治 療

2.1 經(jīng)驗治療及診斷驅(qū)動治療

經(jīng)驗性抗真菌治療指的是：具有IFD高危因素的患者，使用廣譜抗生素3～7 d仍持續(xù)或者反復發(fā)熱，給予經(jīng)驗性抗真菌治療；然而2012年的意大利專家組推薦：反復發(fā)熱3～4 d開始經(jīng)驗性治療，可以更顯著的改善預(yù)后[18]。Qi Deng等[19]1項893例患者的回顧性單中心研究指出對于抗病毒、抗細菌治療后無效的血液腫瘤患者是可以從經(jīng)驗性抗真菌中獲益的，尤其是高度懷疑IFD的患者。疑似IFD但是達不到診斷標準的血液病患者采取診斷驅(qū)動治療，可在一定程度上降低經(jīng)驗性治療的盲目和過度醫(yī)療的嫌疑，對粒細胞缺乏時間<10 d的患者更為安全；對粒細胞缺乏持續(xù)時間較長，特別是急性白血病誘導治療階段具有IFD高風險的患者，經(jīng)驗治療效果更好[19-20]。

早期合適的抗真菌藥物使用可以降低死亡風險[22]。但由于缺乏大數(shù)據(jù)的隨機對照研究，國外權(quán)威指南對于經(jīng)驗性及診斷驅(qū)動治療的意見不一，可選擇的藥物亦無明確推薦等級[9,13,23]，需要臨床醫(yī)生根據(jù)當?shù)氐牧餍胁W、血液患者不同治療時期不同真菌感染的概率來綜合評估。中國侵襲性真菌感染工作組對于經(jīng)驗性及診斷驅(qū)動抗真菌推薦的藥物基本一致[3]。意大利血液抗真菌專家共識提出：通過臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果來傾向性選擇診斷驅(qū)動治療的抗真菌藥物：有肺部侵潤或者鼻竇/鼻炎達不到EORTC-MSG (歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組)診斷標準但GM試驗 (半乳甘露聚糖試驗)陽性應(yīng)警惕曲霉，可以選擇伏立康唑或者脂質(zhì)體兩性霉素B，并繼續(xù)尋找確診依據(jù)；胃腸黏膜損傷且粒細胞缺乏患者應(yīng)該考慮念珠菌感染，可以選擇靜脈使用氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀但無陽性生化檢查結(jié)果情況下可以選擇脂質(zhì)體兩性霉素B，同時可以覆蓋接合菌[18]?；颊吒呶Ｒ蛩亟獬Y狀穩(wěn)定、復查各項指標好轉(zhuǎn)、免疫抑制狀態(tài)改善是停用抗真菌藥物的信號[3]。

對于已經(jīng)預(yù)防性唑類抗真菌治療的患者，出現(xiàn)血清或支氣管肺泡灌洗液的GM試驗陽性，需要選擇換用不同類型的抗真菌藥物，懷疑曲霉可選擇脂質(zhì)體兩性霉素B；懷疑念珠菌感染，選擇棘白菌素類更合適，例如卡泊芬凈、米卡芬凈等[3,18]。

2.2 目標治療

達到臨床診斷或者確診的侵襲性真菌感染的患者應(yīng)盡早開始目標治療，我國侵襲性真菌感染的病原體主要是念珠菌、曲霉兩大類，需要臨床醫(yī)生根據(jù)不同的病原菌、具體情況，選擇合適的抗真菌藥物。

侵襲性念珠菌病：棘白菌素類對真菌生物被膜有很好的抑制作用，棘白菌素類較非棘白菌素類藥物在治療侵襲性念珠菌病或者念珠菌血癥的效果更好[26]。2017歐洲指南ECIL6更新了棘白菌素類及早期清除血管導管在侵襲性念珠菌病目標治療的推薦等級，對于血液病患者侵襲性念珠菌病首選兩性霉素B、棘白菌素類 (AⅡ)，其中卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈三類棘白菌素的推薦等級無差別。伏立康唑、氟康唑則推薦于感染不重，且既往未使用過唑類藥物的患者。美國IDSA指南顯示兩性霉素B因其毒副作用，被推薦為次選方案[28]。對于一些特殊部位的念珠菌感染，藥物推薦等級有差別，中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌感染推薦兩性霉素B或聯(lián)合氟胞嘧啶為初治方案，治療有效可予以氟康唑降階治療[28]。菌種鑒定和藥敏檢測是很有必要的，不同種類的念珠菌在治療及管理上是存在差別的。熱帶念珠菌常與深部組織念珠菌感染有關(guān)，進展為慢性播散性念珠菌病可能性較大，需要在治療過程中密切監(jiān)測相關(guān)指標[18]。近平滑念珠菌血癥，選擇氟康唑 (AⅢ)更為合適[23]。對于停藥時間，指南提出念珠菌血癥至少應(yīng)在第1次血培養(yǎng)陰性、念珠菌的體征和癥狀消退14 d后。中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病治療應(yīng)持續(xù)至臨床癥狀、體征和影像學異常完全恢復后至少4周[28]。

侵襲性曲霉?。悍⒖颠驘o疑是曲霉感染的一線治療藥物[3,23-24,29]。兩性霉素B也有很好的反應(yīng)率，因為其副作用較多，成為BⅠ推薦[23]。兩性霉素B、兩性霉素脂質(zhì)體復合物、卡泊芬凈、泊沙康唑、伏立康唑均被推薦運用于曲霉感染的挽救性治療 (BⅡ)，并推薦聯(lián)合治療 (BⅡ)。中樞性曲霉感染推薦手術(shù)切除病灶聯(lián)合抗真菌藥物治療，包括的藥物為伏立康唑 (AⅡ)、兩性霉素B (BⅢ)。對于伏立康唑或者泊沙康唑預(yù)防期間出現(xiàn)曲霉感染的患者，除了需要考慮血漿藥物濃度不足的情況，建議換用另一類型抗菌藥物例如棘白菌素類藥物。一般來說，抗曲霉治療應(yīng)在中性粒細胞減少期間繼續(xù)并直到IA的表現(xiàn)完全解決或減少到殘留瘢痕，目標療程為6～12周[3,29]。

2.3 其他治療

聯(lián)合治療 聯(lián)合治療從理論角度分析可以達到藥效互補、減少耐藥、更快達到治療效果的目的，但在真菌治療中的療效尚未得到證實。除非某些特殊菌感染或者搶救治療時，可進行嘗試性聯(lián)合治療。接受唑類預(yù)防抗真菌治療無效的患者懷疑有絲狀真菌感染的需要考慮卡泊芬凈聯(lián)合脂質(zhì)體兩性霉素B[25]；侵襲性曲霉病挽救性治療時可考慮唑類聯(lián)合棘白菌素類治療[29]。歐洲ECIL6中曲霉的挽救性治療推薦聯(lián)合治療 (BⅡ)，具體藥物選擇無明確推薦。

集落刺激因子 血液病患者的真菌感染發(fā)生率與粒細胞缺乏的持續(xù)時間密切相關(guān)，縮短粒細胞缺乏的時間可以改善宿主的高危狀態(tài)，降低感染風險。粒細胞集落刺激因子 (Granulocyte colony stimulating factor G-CSF)的運用無論是預(yù)防還是治療真菌感染，均有其作用[27]。王椿教授牽頭的臨床研究顯示在移植后粒細胞缺乏期應(yīng)用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor GM-CSF)與G-CSF相比，前者可以降低移植后100 d移植相關(guān)死亡率、100 d累積死亡率和600 d的IFD相關(guān)死亡率[30]。通過改善宿主高危狀態(tài)，從而有助于防治造血干細胞移植受者的真菌感染，降低感染相關(guān)病死率。

3 目前存在的問題

侵襲性真菌感染的防治正逐步完善，而實際臨床中仍存在較多問題。明確的預(yù)防性抗真菌應(yīng)用指征、藥物選擇及臨床管理，仍然沒有統(tǒng)一的認識；同時預(yù)防性治療仍出現(xiàn)突破性真菌感染應(yīng)如何進一步治療，造血干細胞移植的患者多種藥物之間的相互作用應(yīng)如何避免，評估療效后如何調(diào)整藥物，治療療程及藥物耐藥機制等一系列問題仍亟待更深一步的研究。