2008～2017年我國深部真菌病原譜及流行特征國內(nèi)文獻(xiàn)系統(tǒng)分析

何小羊，任秋霞，楊英

(1. 軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850； 2. 解放軍第302醫(yī)院，北京，100039)

真菌廣泛地分布在自然界，大部分真菌對人類直接或間接有益，但也有少部分真菌對人類有害[1]，這些致病性真菌感染按照侵犯部位大致可分為淺部真菌病和深部真菌病[2]。深部真菌病，又稱侵襲性真菌病，是由致病性真菌對人的皮下組織、黏膜乃至內(nèi)臟造成侵襲，感染器官引發(fā)的深部真菌感染疾病[3]，其發(fā)生是機(jī)體、真菌、環(huán)境與醫(yī)源性因素等相互作用的結(jié)果。近年來，由于廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑等藥物的長期大量應(yīng)用，慢性阻塞性肺疾病、HIV/AIDS感染、惡性腫瘤、血液病、糖尿病等疾病發(fā)生率上升，器官移植以及插管、介入操作等診療技術(shù)的廣泛開展以及嬰幼兒、老年人等免疫功能低下等因素，造成有很多原本不致病的真菌也引起感染，導(dǎo)致深部真菌感染發(fā)病率增加[4]；同時，由于深部真菌感染早期診斷困難，而這些感染患者又多有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，其免疫力低下，病情進(jìn)展快，療效差，死亡率高，已成為免疫受損患者死亡的重要原因[5，6]。據(jù)統(tǒng)計，由病原真菌導(dǎo)致的深部真菌感染每年導(dǎo)致150萬人死亡[7]，嚴(yán)重威脅人類健康。此外，就我國的情況而言，隨著城市化帶來的生活習(xí)慣顯著改變和人口老齡化也增加了真菌感染的機(jī)會，盡管已有一些對深部真菌感染的監(jiān)測研究，但各地區(qū)差異較大，有關(guān)國內(nèi)真菌感染的病原譜及流行情況仍然不十分清楚[8-10]。為進(jìn)一步掌握我國近十年來深部真菌病原譜及流行特征，本文收集了2008年1月至2017年12月間中文文獻(xiàn)中關(guān)于深部真菌的相關(guān)病例報道，并進(jìn)行了詳細(xì)分析，以期能夠為我們進(jìn)一步發(fā)展深部真菌的診治提供基本依據(jù)。

1 資料來源

1.1 文獻(xiàn)來源

CNKI及萬方全文數(shù)據(jù)庫；檢索時間范圍：2008年1月-2017年12月出版的期刊論文。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

深部真菌或侵襲性真菌感染的醫(yī)院報道病例。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

體外實驗、動物模型、診斷研究、治療方案、文獻(xiàn)綜述、會議論文以及學(xué)位論文等實驗性或病例重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計分析

對所有檢出的文獻(xiàn)使用Noteexpress2軟件進(jìn)行管理，數(shù)據(jù)庫內(nèi)去重，核查，并下載全文，對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，采用Excel表建立病原譜數(shù)據(jù)庫，對文獻(xiàn)基本情況及深部真菌病例報道情況進(jìn)行統(tǒng)計，文獻(xiàn)基本情況包括文獻(xiàn)發(fā)表時間，通訊作者機(jī)構(gòu)以及所在省份。深部真菌病例報道情況包括真菌報道例數(shù)、標(biāo)本情況、菌種情況以及感染部位情況，計數(shù)資料以例數(shù)表示。

2 文獻(xiàn)調(diào)查分析統(tǒng)計結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢出情況

通過在CNKI中國知網(wǎng)以及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺分別進(jìn)行檢索，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)4 629篇。其中CNKI檢索到1 816篇，萬方檢索到2 813篇，按照準(zhǔn)入和排除標(biāo)準(zhǔn)，將涉及深部真菌或侵襲性真菌的病例報道文獻(xiàn)納入，最終獲得全文文獻(xiàn)464篇。值得注意的是，盡管以文獻(xiàn)發(fā)表年份來區(qū)分歷年的真菌發(fā)生情況，但由于大部分納入文獻(xiàn)均是對臨床深部真菌感染病例的總結(jié)和回顧性分析文獻(xiàn)，以及發(fā)表時間上的滯后性，實質(zhì)上這些文獻(xiàn)包含和反映的真菌分布情況是近十多年來整體深部真菌發(fā)生情況。另一方面，根據(jù)通訊作者所在機(jī)構(gòu)統(tǒng)計，除西藏、青海(港澳臺不納入)無文獻(xiàn)納入外，所有納入的文獻(xiàn)涉及到了從省到市縣的各級醫(yī)院，這些醫(yī)院分布在全國29個省級行政區(qū)，其中，廣東、浙江、廣西、北京、河南以及江蘇6省市納入文獻(xiàn)最多，均超過30篇，6省共納入文獻(xiàn)224篇，占總文獻(xiàn)數(shù)的48%， 同時，14個省份納入文獻(xiàn)超過10篇，基本上覆蓋全國各主要地區(qū) (見表1)，考慮到我國人口分布情況[11]以及西部及邊遠(yuǎn)省份真菌學(xué)研究科研能力和水平較差的情況[12]，通過文獻(xiàn)調(diào)查所獲得的數(shù)據(jù)基本上反映了全國主要人口分布區(qū)的深部真菌感染情況。

2.2 深部真菌感染情況

根據(jù)對所納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計，2008-2017年間共收集深部真菌報道94526例，我們將分別從標(biāo)本類型、深部真菌感染部位、主要感染菌種以及地域分布等幾方面對我國深部真菌感染情況進(jìn)行了系統(tǒng)分析。

標(biāo)本類型分布 標(biāo)本檢測是診斷真菌感染的主要手段，從統(tǒng)計情況來看 (見表2)，在醫(yī)院中，主要的真菌檢測標(biāo)本依次為痰液、尿液、血液以及糞便，這四種標(biāo)本占比達(dá)89%。但由于痰液、咽拭子等中本身就含有一些定植菌，難以確認(rèn)是污染、定植還是感染，可能影響真菌的診斷，因此，還需進(jìn)一步研究和改進(jìn)深部真菌的診斷手段，以提高診斷的能力和準(zhǔn)確性。

表1納入文獻(xiàn)地域分布情況

Tab.1Regional distribution of invasive fungal infection literatures used in this study

省份篇數(shù)省份篇數(shù)廣東 53陜西 10浙江 37云南 10北京 36天津 9廣西 36新疆 9河南 33吉林 8江蘇 30黑龍江 7上海 25山西 6湖南 24重慶 6四川 20貴州 5山東 19江西 3遼寧 18寧夏 3湖北 16甘肅 1福建 13海南 1河北 13內(nèi)蒙古 1安徽 12合計464

表2 標(biāo)本類型分布情況

深部真菌感染部位分布情況 如表3所示，最常見的感染部位是呼吸道及肺，其次是泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)(包括消化道、口腔及食管)以及血液系統(tǒng)。由于通過呼吸可以將大氣和環(huán)境中的真菌及其孢子吸入肺部，因此，呼吸系統(tǒng)是普通人生活中接觸深部真菌最頻繁的部位，也是真菌侵入人體深部的首選線路[13]，一旦機(jī)體的免疫力下降，即可引起外源性呼吸道及肺真菌感染，且其他部位的器官受感染后，病原真菌也易通過血液進(jìn)入肺部，導(dǎo)致肺部感染[13，14]。這也提示環(huán)境因素對深部真菌感染具有重要的影響。

表3 感染部位分布情況

主要深部真菌菌種分布情況 如表4所示，念珠菌是我國深部真菌感染主要的菌種，報道次數(shù)占比高達(dá)91%，其余依次是曲霉菌、馬爾尼菲籃狀菌(原稱馬爾尼菲青霉)、隱球菌和毛霉[15]，除此以外，致病性的孢子絲菌、組織胞漿菌也有不少的報道例數(shù)。

至于念珠菌，如表5所示，我們從文獻(xiàn)中共統(tǒng)計了9種念珠菌，其中以白念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌為主，這5種真菌占念珠菌總數(shù)的95%。從念珠菌的年代分布來看 (見圖1)，10年間白色念球菌始終是占比最大的菌種，不過，各年份間白念珠菌比例還是發(fā)生了較大變化，與前5年相比，近兩年來有下降的趨勢，進(jìn)一步對白念珠菌與年份建立趨勢線，平均下降約10%(相關(guān)系數(shù)R2=0.5249)，該結(jié)果與國內(nèi)外文獻(xiàn)[16，17]報道的趨勢是一致的，提示由唑類藥物的使用而導(dǎo)致的白念珠菌發(fā)生率下降趨勢仍在持續(xù)。相應(yīng)地，我們發(fā)現(xiàn)近平滑念珠菌和克柔念珠菌的比例近年來有上升趨勢，其他念珠菌基本穩(wěn)定，其中熱帶念珠菌與光滑念珠菌所占比例相當(dāng)，均在12%左右，僅2014年有較大波動，熱帶念珠菌明顯高于光滑念珠菌。

表4 主要深部真菌菌種分布情況

表5 主要念珠菌分布情況

主要深部真菌地域分布 從納入的深部真菌感染報道病例統(tǒng)計情況來看 (見表6)，總體上，除西藏、青海的報道較少外，我國各地域均有深部真菌感染發(fā)生，10年間深部真菌報道例數(shù)超過1500例的省份有17個，大致上覆蓋了文獻(xiàn)發(fā)表大于10篇的14個省份，其中廣東、湖北以及黑龍江報道深部真菌病例超過1萬例。由于報道病例未必只是由本地區(qū)的發(fā)病病例構(gòu)成，所以各省份的報道不一定能直接準(zhǔn)確地反映深部真菌感染的地域分布情況，但是大趨勢還是有規(guī)律可循的。

考慮到大氣和環(huán)境中的真菌是人最直接的接觸途徑，我們從大的地理氣候區(qū)域來對深部真菌感染情況進(jìn)行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)以湖北、浙江、湖南、江蘇、上海、安徽以及廣東、廣西為代表的長江中下游地區(qū)和嶺南地區(qū)是全國真菌報道例數(shù)最多的區(qū)域(均超過2000例)，而以陜西、甘肅、寧夏、內(nèi)蒙古以及新疆為代表的西北地區(qū)是報道病例最少的區(qū)域(均不超過1000例)，與以四川(3622例)為代表的西南地區(qū)，遼寧、吉林(均超過1500例)為代表的東北地區(qū)，以及以河南、北京和山西為代表的華北地區(qū)(均超過2 000例)綜合比較，除人口分布差異外，在一定程度上反映了深部真菌感染與氣候是相關(guān)的[18]，我國長江中下游及嶺南地區(qū)地處亞熱帶季風(fēng)氣候區(qū)，溫暖濕潤的環(huán)境非常有利于真菌在環(huán)境中的傳播，導(dǎo)致該區(qū)域是我國深部真菌感染的主要發(fā)病區(qū)，其中，以氣候溫暖潮濕，人口眾多的廣東最為典型，這也與廣東是深部真菌報道例數(shù)最多的省份是一致的。

圖1 主要致病念珠菌10年變化趨勢

Fig.1The variation trend of species ratio of main pathogenicCandidaduring 2008-2017

表6 深部真菌感染報道例數(shù)地域分布情況

另一方面，我們統(tǒng)計了全國各省主要深部真菌(總報道例數(shù)大于600)的菌種分布情況(圖2)，結(jié)果顯示全國各個省份的主要菌種分布結(jié)構(gòu)大體是相似的，盡管其具體分布比例是有差異的，主要報道的菌種均為念珠菌，其中又以白念珠菌、熱帶念珠菌和光滑念珠菌為主。以廣東為例，其深部真菌菌種分布情況如表7所示：(1)廣東主要深部真菌感染中，念珠菌占比達(dá)90%，與全國的91%幾乎一致。(2)主要念珠菌的分布也與全國情況基本相同，占比前四的念珠菌不僅菌種一致，而且具體占比值也大致相當(dāng)，差值不超過4%(表8)。因此，廣東真菌感染報道病例多，其主要的病原真菌分布情況也同全國大體上類似。

2.4 非念珠菌感染情況

從表4的統(tǒng)計中可見，在念珠菌之外，曲霉是報道病例最多的致病性真菌，其次是馬爾尼菲籃狀菌，隱球菌以及毛霉。

(1)對于曲霉感染，我們的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大部分報道病例都沒有能夠確診曲霉的具體種類，不過，臨床上報道的菌種有煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉以及土曲霉，從已有的數(shù)據(jù)來看，以煙曲霉最為常見，比例最大，達(dá)76%。

(2)從文獻(xiàn)調(diào)查納入的真菌例數(shù)中，我們注意到馬爾尼菲籃狀菌在廣西與云南占有顯著的比例，其中，又以廣西所占比例最大，占比達(dá)41%。同時，盡管占比低，但廣東的馬爾尼菲籃狀菌報道病例數(shù)僅次于廣西，達(dá)221例。

進(jìn)一步對馬爾尼菲籃狀菌分布情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)絕大部分發(fā)生在南方的省市，包括廣西、廣東、云南、上海、湖南、福建以及四川，其中嶺南地區(qū)的廣西、廣東是報道病例最多的省份，而又以廣西報道病例最多，納入的病例占總數(shù)的近72%(表9)，表現(xiàn)了顯著的地域分布特征，我們隨后發(fā)現(xiàn)該結(jié)果與趙國慶等[19]對1985-2006年間馬爾尼菲籃狀菌的文獻(xiàn)調(diào)查結(jié)果是一致的。由于馬爾尼菲籃狀菌主要發(fā)生在亞洲熱帶地區(qū)的艾滋病患者中[20]，因此，我們的調(diào)查結(jié)果，與該真菌主要分布在南方氣候潮濕溫暖地域以及廣西是我國艾滋病高發(fā)區(qū)的實際情況是相符的[21，22]。

圖2主要真菌(n > 600例)菌種分布情況。注：貴州、江西、甘肅、海南以及內(nèi)蒙古5個省份均由于報道病例太少(n < 300例)而未列入表中。

Fig.2Population structure of main invasive fungal (the number of reported case > 600). Note： Guizhou， Jiangxi， Gansu， Hainan and Inner Mongolia are not listed in the table as the number of reported case less than 300.

表7 廣東地區(qū)深部真菌分布情況

表8 廣東地區(qū)主要念珠菌分布情況

(3)此外，隱球菌和毛霉也是臨床報道比例較多的非念珠感染菌。絕大部分報道隱球菌感染均是由新生隱球菌引起的，同時，臨床上也發(fā)現(xiàn)小部分(約1%)格特隱球菌感染。盡管毛霉感染比例相對較少，不過，病例顯示其主要感染部位是鼻腦和肺部，多呈急性進(jìn)展，死亡率高，也需引起重視。

表9 馬爾尼菲籃狀菌地域分布情況

3 總結(jié)

本文檢索了2008-2017年間CNKI及萬方全文數(shù)據(jù)庫中深部真菌感染報道病例情況，最終納入了464篇相關(guān)文獻(xiàn)，共納入深部真菌感染報道病例94526例，并對這些報道病例進(jìn)行了系統(tǒng)分析。由于深部真菌感染病因復(fù)雜，許多病例報道并不按照淺部和深部真菌病進(jìn)行區(qū)分報道，導(dǎo)致文獻(xiàn)報道真菌感染病例龐雜，難以檢索完全，難免存在一定數(shù)量的漏檢。此外，有些邊遠(yuǎn)省份醫(yī)學(xué)真菌研究相對落后，很多病例未被報道也會造成統(tǒng)計偏差，但總體而言，通過全局分析，仍可總結(jié)出一些具有參考價值的規(guī)律，(1)在我國范圍內(nèi)存在9種主要的病原真菌種屬，包括有念珠菌、曲霉、青霉、隱球菌和孢子絲菌等，整體上，以念珠菌數(shù)量最多，占總病例數(shù)的91%，而念珠菌中又以白念珠菌比例最大，占總念珠菌的65%；(2)從感染部位來看，呼吸道及肺部是侵襲感染最頻繁的部位；(3)從年代分布來看，10年間，我國病原真菌譜大致穩(wěn)定，白念珠菌始終是占比最大的病原菌種，不過，其感染比例近年有一定的下降趨勢，而近平滑念珠菌和克柔念珠菌的比例近年來有所上升，其他念珠菌占比基本穩(wěn)定；(4)從地域分布來看，氣候溫暖潮濕的長江中下游及嶺南地區(qū)是深部真菌感染報道病例最多的地區(qū)。同時，全國各省的病原真菌種群分布結(jié)構(gòu)大體上是相似的，但各菌種的占比存在明顯的差異。此外，(5)調(diào)查還發(fā)現(xiàn)馬爾尼菲籃狀菌存在顯著的地域分布特征，絕大部分集中在南方各地，廣西是馬爾尼菲籃狀菌感染的高發(fā)區(qū)。

上述文獻(xiàn)系統(tǒng)分析結(jié)果表明，深部真菌感染，除了已被人們廣泛認(rèn)識到的免疫抑制因素外，與環(huán)境變化也有很大關(guān)系，適合的環(huán)境有利于真菌的傳播，造成真菌感染的幾率上升。因此，對于深部真菌感染的預(yù)防和應(yīng)對，在增強(qiáng)自身免疫力外，人們還應(yīng)注重改善環(huán)境等多方面因素，降低真菌傳播及感染幾率。