念珠菌所致深部皮膚軟組織感染的回顧性分析

陳萍 周亞彬 李東明

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科，北京100191； 2.青島市婦女兒童醫(yī)院，青島 266034)

念珠菌屬(Candidaspp.)是人體機(jī)會致病真菌中最常見的，包含300多個菌種。臨床常見的致病念珠菌包括白念珠菌(C.albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、熱帶念珠菌 (C.tropicalis)、近平滑念珠菌 (C.parapsilosis)、克柔念珠菌 (C.krusei)和季也蒙念珠菌 (C.guilliermondii)等10余種。

皮膚軟組織感染(skin and soft tissue infections，SSTI)，暨皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(skin and skin structure infections，SSSI)，系皮膚及其附屬器官及皮下組織受病原微生物(包括細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等)侵襲后所引起的感染性疾病。由真菌所致的SSSI被稱為皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)真菌感染(skin and skin structure fungal infections，SSSFI)。念珠菌所致的淺表皮膚、黏膜，內(nèi)臟及中樞念珠菌感染已有較多報道，而其所致深部皮膚軟組織感染的報道較少，且臨床表現(xiàn)多種多樣，為進(jìn)一步系統(tǒng)了解其臨床特征及診療和預(yù)后，本研究系統(tǒng)回顧分析了自1984年至今的國內(nèi)外念珠菌所致皮膚軟組織感染的病例。

1 對象及方法

在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫中以“假絲酵母菌” “念珠菌病”和“皮下組織感染”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，在pubmed中以“Candiasis”AND“Subcutaneous(Mesh terms)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，發(fā)表時間限定為1984年1月1日-2017年5月30日。共檢索到中文文獻(xiàn)4篇，英文文獻(xiàn)59篇。排除重復(fù)報道病例、無病例及念珠菌所致表淺皮膚黏膜感染病例報道的文獻(xiàn)，共獲得病例報告類文獻(xiàn)32篇，涉及35例患者。采用Excel建立數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。記錄其報道年份、年齡、性別、地區(qū)、所致疾病、病程、臨床表現(xiàn)、基礎(chǔ)病/誘因、治療方案、預(yù)后、致病菌種等。

2 結(jié)果

2.1 對納入文獻(xiàn)的概括性描述

共納入病例報告類的文獻(xiàn)32 篇，涉及35 例患者，詳見表1。

2.2 念珠菌所致深部皮膚軟組織感染的一般描述

表1 納入病例報告文獻(xiàn)概括性描述

第1作者時間地區(qū)年齡(歲)性別疾病基礎(chǔ)病/誘因治療方案預(yù)后菌種盧偉[28]2008中國67女手臂潰瘍骨折、敷草藥伊曲康唑治愈光滑念珠菌、傘枝橫梗霉黃靜[29]2014中國57女面部潰瘍外傷、口服激素伊曲康唑治愈熱帶念珠菌陳啟紅[30]2011中國50男毛囊炎長期接觸化學(xué)物質(zhì)伊曲康唑治愈白念珠菌韋無邊[31]2011中國31男下肢潰瘍槍傷史伊曲康唑、特比萘芬治愈白念珠菌

對已經(jīng)獲得的32篇文獻(xiàn)，共計35例念珠菌所致皮膚軟組織感染病例進(jìn)行分析。年齡范圍跨度大，從8歲到93歲(見圖1)，平均年齡53.82±20.72 歲。男性17例，女性18例，男女比例為0.94： 1。地區(qū)分布中，中國報道念珠菌所致深部皮膚軟組織感染病例占比最高，達(dá)34.29%(12/35)，其次是美國，占28.57%(10/35)，其他國家分別為意大利3 例，日本2 例，印度、德國、土耳其、以色列、法國、西班牙、韓國、阿根廷各1例。

2.3 念珠菌所致深部皮膚軟組織感染的疾病描述

我們將從念珠菌所致深部皮膚軟組織感染病程、臨床表現(xiàn)、基礎(chǔ)病及誘因、實驗室檢查及輔助檢查、治療、轉(zhuǎn)歸及致病菌種等幾個方面進(jìn)行描述，詳見表1。

病程 在35例患者中，病程最短為2d，最長3年。約34.29%(12/35)患者為急性發(fā)病，大部分患者呈慢性經(jīng)過，跨度1個月～3年不等。

圖1 念珠菌所致深部皮膚軟組織感染病例年齡分布柱狀圖

Fig.1Age distribution of subcutaneous soft tissue infection caused by Candida

臨床表現(xiàn) 念珠菌所致深部皮膚軟組織感染臨床表現(xiàn)多種多樣。

在所收集的35例患者中，約一半以上57.14%(20/35)表現(xiàn)為皮膚潰瘍。其中面部中線區(qū)域潰瘍占14.29%(5/35)。3例表現(xiàn)為足趾間的深在性潰瘍，1例表現(xiàn)為手指間的深在性潰瘍。這4例潰瘍最初均表現(xiàn)為瘙癢，而后出現(xiàn)疼痛性潰瘍。念珠菌所致深部皮膚軟組織感染的潰瘍多為疼痛性，且大部分潰瘍表面覆蓋黑色或黑褐色痂皮。

35例患者中，7例表現(xiàn)為蜂窩織炎。念珠菌所致蜂窩織炎，病程多成亞急性至慢性，紅腫熱痛等臨床表現(xiàn)同細(xì)菌所致蜂窩織炎相比較輕。3例表現(xiàn)為壞死性筋膜炎。3例表現(xiàn)為面部的毛囊炎，其中2例發(fā)生在帶狀皰疹后，表現(xiàn)為面部帶狀皰疹發(fā)病區(qū)域的紅斑、丘疹、膿皰；1例表現(xiàn)為面部的紅斑、丘疹、膿皰及囊腫。1例表現(xiàn)為皮下膿腫，1例表現(xiàn)為皮膚斑塊。

基礎(chǔ)病及誘發(fā)因素 在所收集的35例念珠菌所致深部皮膚軟組織感染的患者均存在原發(fā)疾病或長期臥床、外傷、長期接觸化學(xué)物質(zhì)等誘發(fā)因素(見表1)。9例有局部外傷病史，其中1例為昆蟲叮咬。6例為血液系統(tǒng)腫瘤化療后。5例合并糖尿病，3例合并艾滋病，2例為實體腫瘤放化療后。2例為面部患帶狀皰疹后發(fā)病。1例為腎移植術(shù)后，1例因費爾蒂綜合征長期口服激素，1例患者高齡長期臥床，1例患者有長期接觸化學(xué)物質(zhì)病史，1例趾間潰瘍患者長期穿透氣性差的皮鞋，2例趾間潰瘍患者長期穿靴子田間勞作，1例指間潰瘍患者手部長期接觸水。

實驗室及輔助檢查 影像學(xué)表現(xiàn) 在所收集的35例患者中，有9例患者行影像學(xué)檢查。影像學(xué)檢查一般無特異性表現(xiàn)。

病理學(xué)表現(xiàn) 收集的35例患者中，有20例患者進(jìn)行了組織病理檢查，12例在顯微鏡下見念珠菌的假菌絲和(或)孢子，其中4例在HE染色及PAS染色中均見假菌絲及孢子；4例在PAS下見假菌絲及孢子，在HE染色下未見真菌結(jié)構(gòu)；3例GMS下見假菌絲和(或)孢子， HE染色未見真菌結(jié)構(gòu)；1例在PAS和GMS下均見假菌絲及孢子。在12例組織病理中發(fā)現(xiàn)念珠菌結(jié)構(gòu)的患者中，在HE染色中能觀察到念珠菌結(jié)構(gòu)的僅占33.33%(4/12)，由此可見在HE染色下較難發(fā)現(xiàn)念珠菌的假菌絲及孢子，因此在懷疑念珠菌所致皮膚軟組織感染的病例中，如條件允許，應(yīng)盡可能行PAS或GMS等特殊染色，有助于臨床診斷。20例患者中，4例患者合并其他真菌感染，PAS或GMS下可見其他真菌結(jié)構(gòu)，未見念珠菌的假菌絲和(或)孢子。4例患者在組織病理中未見真菌結(jié)構(gòu)，僅見到中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等混合炎細(xì)胞浸潤。

病原學(xué)檢查 所納入的35例念珠菌所致深部皮膚軟組織感染病例中，10例分泌物或組織真菌鏡檢見假菌絲和(或 )孢子，全部病例分泌物或組織真菌培養(yǎng)陽性。1例鑒定到念珠菌屬，34例鑒定到種，共發(fā)現(xiàn)6種致病病原體，分別是白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌和克柔念珠菌。其中有3例是2種念珠菌合并感染，1例近平滑念珠菌合并白念珠菌， 1例克柔念珠菌合并白念珠菌，1例季也蒙念珠菌合并熱帶念珠菌。其余31例患者中，19例為白念珠菌(61.29%，19/31)，5例為熱帶念珠菌(16.13%，5/31)，4例近平滑念珠菌(12.90%，4/31)，3例光滑念珠菌(9.68%，3/31)。也有若干例念珠菌合并絲狀真菌的感染，詳見表1。

治療及預(yù)后 35例念珠菌所致深部皮膚軟組織感染患者中，有1例文獻(xiàn)中未報道所應(yīng)用的抗菌藥物，其余34例患者中，共有16例系統(tǒng)性應(yīng)用抗真菌藥物伊曲康唑，其中2例合用灰黃霉素，1例因合并紅色毛癬菌感染合用特比萘芬，應(yīng)用伊曲康唑治療的患者全部治愈。11例系統(tǒng)應(yīng)用了兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體，其中1例患者合用氟康唑，1例患者合用伊曲康唑，1例患者合用5-氟胞嘧啶治療，應(yīng)用兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體治療的患者中6例死亡。5例系統(tǒng)性使用氟康唑治療，1例死亡。1例系統(tǒng)性使用伏立康唑治療，治愈。1例系統(tǒng)性使用阿尼芬凈，治愈。1例外用0.1%克霉唑軟膏，治愈。其中所有皮膚潰瘍的患者均聯(lián)合外科清創(chuàng)、換藥，皮下膿腫的患者聯(lián)合切開引流或抽吸膿液治療?；A(chǔ)病較輕或病損較局限患者預(yù)后較好，基礎(chǔ)病(如血液系統(tǒng)腫瘤、艾滋病)較重患者預(yù)后不良。

20例潰瘍患者中的6例患者，3例毛囊炎患者中的1例患者，3例壞死性筋膜炎患者中的1例患者，7例蜂窩織炎的患者均曾被誤診為細(xì)菌感染應(yīng)用大量抗生素或激素治療，導(dǎo)致診斷延遲，病程延長，甚至延誤病情，導(dǎo)致患者死亡。

3 討論

本文概述的念珠菌所致深部皮膚軟組織感染，這里所提到的深部皮膚軟組織是指除表皮、黏膜、甲等淺表部位外的較深部位的皮膚感染。引起皮膚軟組織感染的念珠菌常見的有白念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌等，可以是單獨一種念珠菌致病，也可2種念珠菌合并感染，文獻(xiàn)報道中白念珠菌所占比率最高。

念珠菌是一種條件致病菌，多感染免疫功能受損人群，如血液系統(tǒng)疾病、實體器官腫瘤、骨髓移植、器官移植、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、HIV 感染、糖尿病和局部外傷的患者[32]。本文的35例病例中，2例為面部患帶狀皰疹后繼發(fā)真菌性毛囊炎發(fā)病，較為少見，應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意。既往已有許多帶狀皰疹發(fā)病后在帶狀皰疹發(fā)病區(qū)域出現(xiàn)繼發(fā)性皮膚損傷的報道，其中最常見的報道為惡性腫瘤和肉芽腫反應(yīng)，如基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、腫瘤轉(zhuǎn)移、血管肉瘤、卡波西肉瘤，白血病、皮膚淋巴瘤、肉芽腫性血管炎和結(jié)節(jié)病等，較少見的報道有扁平苔蘚、硬化性萎縮性苔癬、痤瘡等[33-40]。帶狀皰疹后除了防范細(xì)菌感染，也要提高對真菌感染的警惕。4例指趾間潰瘍患者均為患病區(qū)域長期處于潮濕壞境中(1例趾間潰瘍患者長期穿透氣性差的皮鞋，2例趾間潰瘍患者長期穿靴子田間勞作，1例指間潰瘍患者手部長期接觸水)，這導(dǎo)致皮膚吸收過多水分，進(jìn)而出現(xiàn)浸漬、糜爛并逐漸發(fā)展為潰瘍。 這提醒我們臨床醫(yī)生應(yīng)向患者做好衛(wèi)生宣教工作，教育患者穿透氣性能好的衣物，并注意保持個人清潔衛(wèi)生，防止皮膚感染。

念珠菌所致深部皮膚軟組織感染，臨床表現(xiàn)多種多樣，最為多見的表現(xiàn)是皮膚潰瘍。在所收集的35例患者中，有20例患者(57.14%)表現(xiàn)為皮膚潰瘍。其中面部中線區(qū)域潰瘍占14.29%(5/35)，導(dǎo)致面部毀損。念珠菌所致深部皮膚軟組織感染可模擬多種疾病表現(xiàn)，如毛囊炎、蜂窩織炎、壞死性筋膜炎等，因其影像學(xué)檢查及實驗室常規(guī)化驗并無特異性表現(xiàn)，且國內(nèi)外深部皮膚軟組織念珠菌感染報道較少，臨床醫(yī)生對這些疾病認(rèn)識不足，臨床上極易造成誤診。文獻(xiàn)中報道的20例潰瘍患者有中6例，3例壞死性筋膜炎中有1例，3例毛囊炎中有1例，7例蜂窩織炎患者全部曾被誤診為細(xì)菌感染，應(yīng)用大量抗生素治療無效，導(dǎo)致診斷延遲，病程延長，甚至導(dǎo)致患者死亡。因念珠菌所致深部皮膚軟組織感染臨床表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性表現(xiàn)，診斷主要依靠組織病理及真菌學(xué)檢驗，組織病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，一般HE染色下不易發(fā)現(xiàn)念珠菌孢子及假菌絲，而在PAS、GMS、PASM等特殊染色下多可發(fā)現(xiàn)橢圓形的真菌孢子和(或)假菌絲。此種方法耗時較短，有助于早期診斷，及時治療。但組織病理陽性率并不高，文獻(xiàn)中有20例患者進(jìn)行了組織病理檢查，只有12例在顯微鏡下見念珠菌的假菌絲和(或)孢子，因此需要臨床醫(yī)生仔細(xì)閱片避免漏診。真菌學(xué)檢驗包括真菌鏡檢、真菌培養(yǎng)及培養(yǎng)后鑒定，組織培養(yǎng)陽性對診斷念珠菌感染意義非常重大，一般選用感染部位的體液或組織進(jìn)行真菌培養(yǎng)。臨床上對于抗生素治療無效的疑似皮膚感染的患者，不要忽略真菌感染的可能，應(yīng)行組織病理及真菌學(xué)檢查，同時行PAS、GMS、PASM等特殊染色，減少誤診率，縮短病程。

在治療方面，對于病情較輕的的患者可單獨系統(tǒng)性應(yīng)用1種抗真菌藥物，對于病情較重或存在耐藥情況的患者可聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上抗真菌藥物。對于病情較輕且皮損較局限的患者可外用抗真菌藥物，文獻(xiàn)中有報道局限性皮損僅依靠外用藥物治愈的病例[24]。念珠菌所致深部皮膚軟組織感染多數(shù)需要聯(lián)合外科換藥、清創(chuàng)引流、手術(shù)等治療方案。

念珠菌所致深部皮膚軟組織感染在臨床上較為少見，文獻(xiàn)報道的病例多使用伊曲康唑進(jìn)行抗真菌治療，應(yīng)用伊曲康唑治療的患者全部治愈。其次是應(yīng)用兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)行治療，另外還有氟康唑、伏立康唑、阿尼芬凈、米卡芬凈、灰黃霉素、5-氟胞嘧啶、克霉唑軟膏等抗真菌藥物治療的報道，部分病情較重或菌株耐藥患者使用兩種或兩種以上抗真菌藥物聯(lián)合治療。有嚴(yán)重基礎(chǔ)病如血液系統(tǒng)腫瘤、艾滋病等的患者皮膚軟組織感染念珠菌后預(yù)后均不佳，文獻(xiàn)中6例基礎(chǔ)病為血液系統(tǒng)腫瘤患者，1例未提及治療及預(yù)后，1例應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體后治愈，其余4例均死亡。無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或病損較局限患者多能治愈，但大部分遺留瘢痕及皮膚萎縮等后遺癥，尤其是面部中線區(qū)域潰瘍患者，多導(dǎo)致面部毀損。對于分離出的致病念珠菌可先進(jìn)行體外藥物敏感試驗，根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗真菌藥物，并且給予規(guī)范、足療程治療，避免引起致病菌耐藥，影響治療效果。藥敏結(jié)果出來之前，可先經(jīng)驗性用藥，做到早期診斷，及時治療，以免延誤病情。

念珠菌所致深部皮膚軟組織感染多發(fā)于免疫功能受損或有誘發(fā)因素的患者，致病菌大部分為白念珠菌。大部分患者呈慢性病程。臨床主要表現(xiàn)為皮膚潰瘍，面部中線區(qū)域的潰瘍占14.29%，易導(dǎo)致面部毀損，應(yīng)引起臨床重視。診斷主要依靠組織病理及真菌培養(yǎng)。治療上多選用唑類藥物，對于復(fù)雜、重癥及患有嚴(yán)重基礎(chǔ)病的患者可聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物，同時不能忽略換藥、清創(chuàng)引流及手術(shù)等治療的重要性。早期診斷、及時有效的治療有利于疾病及早治愈，減少后遺癥的發(fā)生。