聯(lián)合PCT、D-D、CRP及IL-6檢測在急性胰腺炎早期的臨床價(jià)值

祝孟萍， 朱炳喜

1.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221000； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰腺的急性炎癥和細(xì)胞損傷過程，不同程度地波及鄰近組織和其他臟器，在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)高發(fā)病率和高死亡率[1]。依據(jù)2012年修訂的亞特蘭大分類[2]，重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)被定義為持續(xù)性器官衰竭(>48 h)并伴隨1個(gè)或多個(gè)局部并發(fā)癥，近20%的AP患者，病情易進(jìn)展為SAP，死亡率為10%～30%[3]。目前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，盡早重癥監(jiān)護(hù)，包括充分的液體復(fù)蘇和血流動(dòng)力學(xué)支持可大大降低SAP死亡率[4]。因此，早期預(yù)測SAP至關(guān)重要。WILSON等[5]提出，僅依賴臨床經(jīng)驗(yàn)不足以評估AP的嚴(yán)重程度。研究者們相繼開發(fā)了各種臨床評分預(yù)測系統(tǒng)，但其較低的陽性預(yù)測率、繁瑣的評估項(xiàng)目等缺陷，使這些工具既不夠可靠，也不適用于疾病早期[6-7]。因此，本研究著眼于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，試圖探討PCT、D-D、CRP、IL-6聯(lián)合檢測對早期、快速評估AP病情嚴(yán)重程度的價(jià)值。

2.2 兩組患兒治療前后血清OPN、PTX3水平對比 治療前，兩組患兒的血清OPN、PTX3水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )；治療后，兩組患兒的血清OPN、PTX3水平降低， 且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )。兩組患兒血清OPN、PTX3表達(dá)水平比較見表3。

像一名心理咨詢師那樣，教師也需要一種共情的能力，所謂共情就是指一種體驗(yàn)他人內(nèi)心世界的能力。作為一名教師，我們要試著從學(xué)生的視角，去體會(huì)學(xué)生的感受，去看待學(xué)生的問題。當(dāng)你靜下來去觀察和體會(huì)時(shí)，你會(huì)發(fā)現(xiàn)學(xué)生表現(xiàn)出來的很多問題，其實(shí)只是源于其內(nèi)心那一點(diǎn)簡單的需求和渴望，只不過是被包裝和扭曲成了我們不希望看到的樣子。這時(shí)你會(huì)覺得學(xué)生都是可愛的。

1 資料與方法

1.1一般資料所選病例均為2015年3月至2017年5月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的消化內(nèi)科、ICU的146例發(fā)病72 h內(nèi)的AP患者，診斷均符合中國AP診治指南的診治標(biāo)準(zhǔn)[8]，依據(jù)2012年修訂的亞特蘭大[2]將AP組分為MAP組、MSAP組、SAP組，其中MAP組85例，男55例，女30例，年齡(44.75±14.07)歲；MSAP組34例，男22例，女12例，年齡(50.24±16.36)歲；SAP組27例，男23例，女4例，年齡(46.70±16.93)歲，三組研究對象在年齡、性別構(gòu)成等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均排除血液系統(tǒng)疾病、血栓及出血性疾病、腫瘤、嚴(yán)重感染等疾病。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意。

1.2檢查方法所有研究對象均于入院24 h抽取4.0 ml空腹外周靜脈血送檢，電化學(xué)發(fā)光法測定PCT、IL-6、D-D，透射比濁法測定CRP，對比各組入院24 h PCT、D-D、CRP及IL-6水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))表示，比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，多重比較用Bonferroni方法進(jìn)行矯正。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)/%進(jìn)行描述。采用Spearman相關(guān)分析病情嚴(yán)重程度與PCT、D-D、CRP、IL-6的相關(guān)性。繪制ROC曲線，計(jì)算AUC和診斷準(zhǔn)確度最高的臨界值及其對應(yīng)的靈敏度、特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AUC在0.5～1.0之間，越接近1.0診斷效果越好。AUC在0.5～0.7之間預(yù)測準(zhǔn)確性較低，AUC在0.7～0.9之間提示預(yù)測準(zhǔn)確性中等，AUC>0.9時(shí)預(yù)測準(zhǔn)確性較高。

2 結(jié)果

2.1三組患者PCT、D-D、CRP、IL-6水平的比較入院24 h SAP患者PCT、D-D、CRP和IL-6水平顯著高于MAP、MSAP組(P<0.05)；MSAP組D-D、CRP及PCT水平顯著高于MAP組(P<0.05)，而MAP與MSAP組IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 三組患者PCT、D-D、CRP、IL-6水平的比較 [M(QL,QU)]Tab 1 Comparison of PCT, D-D, CRP and IL-6 levels among three groups [M(QL,QU)]

注：與MAP組比較，aP<0.05；與MSAP組比較，bP<0.05。

2.2Spearman相關(guān)分析PCT、D-D、CRP和IL-6與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r值分別為0.63、0.57、0.53、0.46,P<0.05)。

2.3各指標(biāo)預(yù)測SAP有效性比較各指標(biāo)對于SAP的診斷效能由大到小依次為聯(lián)合四項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、PCT、D-D、CRP、IL-6，AUC分別為0.95、0.90、0.85、0.85、0.83；PCT、D-D、CRP、IL-6預(yù)測SAP的截?cái)嘀?cut-off值)分別為1.40 ng/ml、1.65 μg/ml、118 mg/L、221 pg/ml。由ROC曲線分析顯示，PCT是SAP最佳預(yù)測因子，聯(lián)合檢驗(yàn)靈敏度顯著高于單一指標(biāo)，診斷效能顯著提升(見表2、圖1)。

表2 PCT、D-D、CRP、IL-6、聯(lián)合四項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測效能比較Tab 2 Comparison of the predictive value of PCT, D-D, CRP, IL-6 levels and the combined detection of four biomarkers

圖1 PCT、D-D、CRP、IL-6及聯(lián)合四項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測SAP的ROC曲線Fig 1 Receiver operating characteristic curves (ROC) of PCT, D-D, CRP, IL-6 levels and the combined detection of four biomarkers in predicting SAP

3 討論

SAP的發(fā)病機(jī)制是胰酶的異?；罨鹨认僮陨硐?，也有研究[9]認(rèn)為,微循環(huán)障礙貫穿在AP發(fā)生、發(fā)展中。其病理生理變化主要是胰酶誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞激活，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，同時(shí)伴隨激肽和毒性物質(zhì)的釋放，使微血管功能和凝血機(jī)制受到破壞，導(dǎo)致胰腺血液供應(yīng)減少，引起胰腺損傷，進(jìn)一步累及胰腺外器官，繼而引起多器官功能障礙綜合征[10-11]。所以，早期鑒別SAP有助于早期合理干預(yù)，降低多器官損傷風(fēng)險(xiǎn)。目前，一系列評分預(yù)測系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用于臨床工作中，進(jìn)行AP的嚴(yán)重程度評估，如：Ranson評分、急性生理學(xué)和慢性健康評估(APACHEⅡ)系統(tǒng)、AP嚴(yán)重程度的床邊指數(shù)(BISAP)評分[12]，但其存在評估項(xiàng)目多、計(jì)算繁瑣、無法動(dòng)態(tài)監(jiān)測等缺陷，因此，補(bǔ)充簡單、準(zhǔn)確、易取的實(shí)驗(yàn)室生物標(biāo)記物，更能提高評估效率[13]。

PCT是降鈣素的前體，由甲狀腺、肝細(xì)胞和外周單核細(xì)胞釋放。PCT水平升高與炎癥程度密切相關(guān)，是全身性細(xì)菌感染和繼發(fā)多器官衰竭的早期預(yù)測因子[14-15]。目前已有多篇文獻(xiàn)[15-16]報(bào)道，PCT是SAP的最佳預(yù)測因子，并能評估AP的嚴(yán)重程度，這與我們的研究結(jié)果相一致。本研究結(jié)果顯示，PCT截?cái)嘀禐?.40 ng/ml，靈敏度和特異度分別為88.89%、83.19%，AUC僅次于聯(lián)合四項(xiàng)指標(biāo)。與CRP相比，PCT在區(qū)分細(xì)菌感染與非感染性因素中更敏感(88%/75%)、更具特異性(81%/67%)[17]。歐洲一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)[18]發(fā)現(xiàn)，合并感染性胰腺壞死和多器官功能障礙綜合征(MODS)或死亡患者的PCT水平顯著升高，發(fā)病后96 h內(nèi)PCT值為3.8 ng/ml或更高時(shí)，預(yù)測胰腺壞死的靈敏度和特異度分別為93%和79%。CRP是一種由炎癥因子(如IL-1和IL-6)觸發(fā)肝細(xì)胞產(chǎn)生的反應(yīng)蛋白，延遲長達(dá)72 h。RAU等[18]提出，在具有或不具有多器官功能障礙綜合征(MODS)或感染性壞死患者，或存活患者和死亡患者之間，CRP均無明顯差異。在截?cái)嘀禐?30 mg/L的情況下，CRP對預(yù)測感染性壞死的靈敏度和特異度分別為40%和100%。當(dāng)截?cái)嘀捣秶鸀?10～150 mg/L，入院時(shí)靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為38%～61%、89%～90%、59%～78%、78%～79%，在24 h或48 h后測定，預(yù)測準(zhǔn)確性將會(huì)提高。而當(dāng)48 h后取截?cái)嘀荡笥?00 mg/L時(shí)，預(yù)測準(zhǔn)確性可高達(dá)80%[19]。然而，RAO等[20]提出CRP截?cái)嘀禐?10 mg/L，預(yù)測SAP的靈敏度較低。FISIC等[21]研究表明，入院時(shí)CRP水平不能預(yù)測AP嚴(yán)重程度。這與本研究中CRP預(yù)測效能較低相一致。因此，臨床上以CRP作為單一預(yù)測因子應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。IL-6是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，具有促炎、誘導(dǎo)合成急性時(shí)相蛋白作用。與CRP相比，在炎癥發(fā)生時(shí)，IL-6更早達(dá)到高峰，炎癥得到控制后48 h內(nèi)會(huì)迅速下降[22]。因此，IL-6可以用于早期風(fēng)險(xiǎn)評估。多項(xiàng)研究提出，AP復(fù)雜發(fā)作時(shí)IL-6水平升高明顯，但研究結(jié)果的預(yù)測準(zhǔn)確性差異很大[23-24]。RAO等[20]也發(fā)現(xiàn)，入院24 h內(nèi)IL-6截?cái)嘀禐?8.90 pg/ml，預(yù)測準(zhǔn)確性最高，然而靈敏度僅有62.86%。但是，既往也有文獻(xiàn)[25]報(bào)道，以50 pg/ml為截?cái)嘀?，靈敏度和特異度分別為100%和89.7%。本研究發(fā)現(xiàn)，IL-6截?cái)嘀禐?21 pg/ml，靈敏度和特異度分別為70.37%和89.92%。D-D水平升高與血栓形成密切相關(guān)，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的標(biāo)記物。目前已有文獻(xiàn)[26]報(bào)道關(guān)于D-D對AP嚴(yán)重程度和并發(fā)癥的預(yù)測價(jià)值。GOMERCIC等[26]研究顯示，D-D水平在AP發(fā)病后36 h，預(yù)測并發(fā)癥靈敏度較好(48 h為81%，36 h為74%)。在本研究結(jié)果中，以1.65 μg/ml為截?cái)嘀殿A(yù)測SAP的AUC、靈敏度、特異度分別為0.85、88.89%、70.59%，預(yù)測SAP效能與CRP相當(dāng)，但特異度略顯不足。由于AP微循環(huán)機(jī)制學(xué)說存在不明確性，目前D-D在臨床實(shí)踐中尚未作為常用的單一預(yù)測指標(biāo)。單純依賴其中一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測AP的嚴(yán)重程度，都會(huì)存在片面性，但目前尚未出現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)整合以上典型實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，本研究旨在進(jìn)一步探討聯(lián)合以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評估AP患者病情嚴(yán)重程度，以指導(dǎo)臨床治療。

本資料結(jié)果顯示，入院24 h內(nèi)SAP患者PCT、D-D、CRP、IL-6顯著高于MAP、MSAP組，說明PCT、D-D、CRP、IL-6水平對AP患者的病情評估具有重要意義。Spearman相關(guān)分析提示，PCT、D-D、CRP、IL-6與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r值分別為0.63、0.57、0.53、0.46,P<0.05)。ROC曲線分析顯示，PCT、D-D、CRP、IL-6及聯(lián)合四項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的AUC分別為0.90、0.85、0.85、0.83、0.95，計(jì)算PCT、D-D、CRP、IL-6對應(yīng)敏感度分別為88.89%、88.89%、96.30%、70.37%、92.59%，特異度分別為83.19%、70.59%、59.66%、89.92%、88.24%；PCT、D-D、CRP、IL-6對應(yīng)臨界值分別為1.40 ng/ml、1.65 μg/ml、118 mg/L、221 pg/ml。說明AP病情早期各項(xiàng)指標(biāo)的升高與SAP的發(fā)生息息相關(guān)，單一指標(biāo)中PCT預(yù)測SAP價(jià)值最高，四項(xiàng)聯(lián)合指標(biāo)的檢測價(jià)值明顯高于目前臨床上分別單一使用的PCT、CRP、D-D、IL-6，對于早期診斷AP和預(yù)測AP嚴(yán)重程度具有重要意義。從ROC曲線可以看出，應(yīng)用四項(xiàng)聯(lián)合指標(biāo)早期預(yù)測SAP時(shí)，AUC為0.95，靈敏度為92.59%，特異度為88.24%，靈敏度明顯高于其他檢測指標(biāo)(P<0.05)，證明四項(xiàng)聯(lián)合指標(biāo)作為SAP實(shí)驗(yàn)室診斷預(yù)測指標(biāo)的臨床價(jià)值最大。

綜上所述，我們的研究表明，PCT、D-D、CRP、IL-6可以作為早期預(yù)測AP嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，而聯(lián)合后診斷效能大大提高。基于亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)對AP的分類，在AP發(fā)病24 h內(nèi)，聯(lián)合檢測PCT、D-D、CRP、IL-6對早期預(yù)測AP患者的病情具有重要價(jià)值。本研究存在樣本量較少、每例患者具體的就診時(shí)間不完全一致及預(yù)測性的各種干擾因素有待進(jìn)一步研究等缺點(diǎn)，所以，以此為經(jīng)驗(yàn)，我們進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，動(dòng)態(tài)監(jiān)測實(shí)驗(yàn)指標(biāo)水平變化，并且未來的研究設(shè)計(jì)需要更高程度的標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一化。