幽門螺桿菌感染：結直腸息肉發(fā)生的獨立危險因素

饒銀花， 駱子義

廣東醫(yī)科大學附屬深圳市第三人民醫(yī)院消化內科，廣東 深圳 518114

結直腸癌(colorectal carcinoma，CRC)是世界上第三大最常見的癌癥和第四大癌癥死亡原因，結直腸癌的篩查可大幅度降低CRC的發(fā)病率及死亡率[1]。近20年來，我國CRC的發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢，因此，降低CRC的發(fā)病率和死亡率是亟需迫切解決的臨床重大難題[2]。CRC癌前病變的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、早期預防是不可替代的，結直腸息肉尤其是腺瘤性息肉占據了結直腸癌癌前病變很大范疇。

目前認為幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染不僅與胃癌、胃潰瘍等胃相關疾病有關，還與貧血、心血管疾病等胃外疾病有關[3]。當前有研究[4-5]認為，H.pylori感染是結直腸息肉發(fā)生的危險因素，然而部分研究結果則相反[6]。故目前有關H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)生風險的關系研究尚存在爭議。探索H.pylori感染與中國人群結直腸息肉發(fā)生的相關性并同時分析H.pylori感染與結直腸腺瘤的關系研究尚少，故本研究旨在探索上述關系。

1 資料與方法

1.1一般資料2016年7月1日至2017年6月30日在深圳市第三人民醫(yī)院體檢部體檢的人員中篩選出，同時完善胃腸鏡檢查及13C或14C快速尿素酶呼氣試驗且滿足以下排除條件：(1)胃腸鏡檢查間隔超過1個月；(2)消化性潰瘍、胃癌、胃手術史者；(3)有H.pylori根除治療史、炎癥性腸病史以及家族性瘤性息肉家族史的患者；共460例患者符合本研究條件，根據有無結直腸息肉分為結直腸息肉組和對照組。

1.2研究方法

1.2.1 一般資料：根據病例資料記錄納入研究者的性別、年齡、既往史、胃腸鏡結果、快速尿素酶呼氣試驗結果等。

1.2.2 胃腸鏡檢查：采用Olympus-H260型電子胃鏡和Olympus GF-H260AI型電子腸鏡行胃腸鏡檢查。對結腸息肉患者，記錄腸鏡下息肉的位置、大小、數量及活檢息肉病理類型。

息肉的位置分為右半結腸(包含回盲部、升結腸、橫結腸)、左半結腸(降結腸、乙狀結腸、直腸)、全結腸；息肉的大小按照巴黎分類系統(tǒng)描述[7]，用毫米(mm)表示，分成3個級別(1～5 mm、6～9 mm、≥10 mm)；根據息肉的數量分為單發(fā)或多發(fā)；息肉的病理類型分為炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉；腺瘤性息肉又分為管狀腺瘤、管狀-絨毛腺瘤、絨毛腺瘤。

1.2.3H.pylori感染檢查：所有入選患者均行13C或14C快速尿素酶呼氣試驗檢查，均于清晨空腹檢查。14C快速尿素酶呼氣試驗測量數值>100 dpm則H.pylori陽性；13C快速尿素酶呼氣試驗檢測數值>4 dpm則為H.pylori陽性。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗。不服從正態(tài)分布計量資料以M(P25，P75)表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗，以例數/%表示；多組間比較采用無序卡方檢驗。對影響結直腸息肉或結直腸腺瘤發(fā)生因素分析采用Logistic回歸方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1結直腸息肉組與對照組的一般資料及H.pylori感染情況入選本研究460例中，H.pylori陽性患者228例，占49.6%。根據有無結直腸息肉分為結直腸息肉組和對照組。結直腸息肉組共284例，中位年齡52歲(46，61)，其中男148例，占52.1%；對照組176例，中位年齡51歲(43，61)，其中男66例，占37.5%；結直腸息肉組男性患者較對照組明顯多，兩組性別比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，兩組年齡比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結直腸息肉組中H.pylori陽性率為56.3%，對照組中H.pylori陽性率為38.6%；結直腸息肉組中H.pylori陽性率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.621，P=0.00)(見表1)。

表1 結直腸息肉組與對照組的一般資料及H.pylori感染情況Tab 1 General information and H.pylori infection in colorectal polyps group and control group

2.2結直腸息肉的特點根據呼氣試驗結果將結直腸息肉組中284例患者分為H.pylori陽性組和H.pylori陰性組，分析息肉的位置、數量、大小、病理類型在兩組之間是否存在差異。結直腸息肉組中有160例H.pylori陽性，其中有98例(61.3%)在左半結腸上存在息肉；124例H.pylori陰性，62例(50.0%)在左半結腸上有息肉，H.pylori陰性組與陽性組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.021)。H.pylori陽性組中息肉多發(fā)者103例(64.4%)；而H.pylori陰性中息肉多發(fā)者62例(50.0%)；H.pylori陽性組息肉多發(fā)者明顯多于H.pylori陰性組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015)，而兩組息肉大小差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。H.pylori陽性組中105例是腺瘤性息肉，占65.6%；124例H.pylori陰性組中60例是腺瘤性息肉，占48.4%；且H.pylori陽性組有1例腺癌患者，兩組息肉病理類型比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.813，P=0.013)(見表2)。

2.3結直腸腺瘤性息肉一般資料、H.pylori感染情況及腺瘤分化程度本研究共有165例結直腸腺瘤患者，其中H.pylori陽性105例(63.6%)，而對照組(無結直腸息肉組)176例，H.pylori陽性68例(38.6%)，結直腸腺瘤組H.pylori陽性率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；H.pylori陽性結直腸腺瘤組男性患者居多，占61.9%(65/105)，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)；且平均年齡較對照組大，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.033)(見表3)。

表2 結直腸息肉組中H.pylori陽性與H.pylori陰性的結直腸息肉特點Tab 2 Characteristics of H.pylori positive and H.pylori negative colorectal polyps 比例/%

表3 H.pylori陽性結直腸腺瘤與對照組的一般資料及H.pylori感染情況Tab 3 General information and H.pylori infection in H.pylori positive colorectal adenoma group and control group 比例/%

注：*此處性別、年齡指兩組H.pylori陽性病例。

2.4結直腸息肉或腺瘤性息肉發(fā)生危險因素的Logistic回歸分析首先把上述所有因素通過單因素Logistic回歸分析，明確所有與息肉或腺瘤性息肉發(fā)生的有關因素，結果顯示：年齡、H.pylori感染與結直腸息肉的發(fā)生有關，年齡、H.pylori感染與結直腸腺瘤的發(fā)生有關(見表4)。將上述因素作為協(xié)變量納入回歸方程，進行二元Logistic逐步回歸分析，結果顯示，年齡、H.pylori感染均是結直腸息肉和結直腸腺瘤發(fā)生的獨立危險因素(均P<0.05)(見表5)。

表4 影響息肉或腺瘤性息肉發(fā)生的單因素Logistic回歸分析Tab 4 Univariate Logistic regression analysis of polyp or adenomatous polyps

表5 影響息肉或腺瘤性息肉發(fā)生的多因素Logistic回歸分析Tab 5 Multivariate Logistic regression analysis of polyp or adenomatous polyp

3 討論

本研究表明，結直腸息肉患者H.pylori感染率較對照組明顯升高，H.pylori陽性結直腸息肉患者以男性患者為主，息肉常多發(fā)，位于左半結腸，且年齡、H.pylori感染均是結直腸息肉和結直腸腺瘤的獨立危險因素。

H.pylori感染是結直腸腺瘤性息肉發(fā)生的獨立危險因素；幾個大型研究和我們得出的結論一致[8-11]，但是在腺瘤性息肉發(fā)生位置上的結論有沖突。一項研究[9]認為，H.pylori感染增加了大腸腺瘤的風險，并傾向于近端結腸；另一項研究[8]表明，遠端結腸的風險更大。本研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori陽性患者息肉大部分位于左半結腸。一大型病例對照研究[12]發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染增加遠端結腸腺瘤發(fā)生的風險。動物模型研究[13]表明，胃泌素促有絲分裂作用局限于左半結腸。一些前瞻性研究[12，14]表明，胃泌素對結直腸癌的影響局限于遠端結腸。這些研究結果與本研究結果一致。有些研究[7]表明，H.pylori感染與結腸腺瘤的相關性比直腸腺瘤更大，這與我們的研究結果不一致。

目前部分涉及胃活檢組織病理學的研究[15]也發(fā)現(xiàn)，H.pylori相關性胃炎與結腸腺瘤之間呈正相關，在慢性活動性胃炎患者中，H.pylori陽性者大腸息肉檢出率最高，且大部分均是腺瘤性息肉。

本研究使用快速尿素酶試驗檢測H.pylori，與檢測H.pylori抗體相關研究相比，更準確地解釋了H.pylori感染狀況與大腸腺瘤之間的關系，因快速尿素酶試驗中檢測H.pylori的敏感性和特異性分別高達96%和100%[16]。既往對H.pylori血清學檢測的研究顯示出與本研究不一致和不確定的結果[17]，H.pylori感染的直接或間接檢測方法可能影響研究結果。

在本研究中，結直腸腺瘤的總患病率為35.9%。H.pylori陽性結直腸腺瘤組中男性和女性腺瘤患病率分別為61.9%和38.1%，以男性患者為主；這與結直腸癌以男性患病居多相吻合。NAM等[11]研究表明，男性和女性腺瘤患病率分別為36.4%和17.9%，與本研究男性結直腸腺瘤患病率高的結果一致。眾所周知，孕激素和雌激素可降低結直腸癌的風險[18]。另一項研究表明，代謝綜合征是結直腸癌的一個危險因素，根據性別差異和腫瘤部位的不同得出結果相互矛盾，這意味著近端結腸可能受性激素的影響較大[19]。從側面可反映出結直腸腺瘤傾向于遠端結腸，尤其是H.pylori感染者。然而，H.pylori感染對結直腸腫瘤與性激素關系的研究較少，有待進一步研究。

關于H.pylori感染與結直腸息肉和結直腸腫瘤之間的因果關系，提出了幾種機制。其中H.pylori最主要致病機制可能與宿主胃癌細胞的免疫炎癥反應的激活有關，這種免疫炎癥反應的同時也增加了血清胃泌素濃度；胃泌素是一種可能刺激結腸黏膜生長的營養(yǎng)因子，高胃泌素血癥引起胃腸道黏膜細胞增殖并刺激結直腸的癌變過程[20]，一些研究支持上述說法[14]。然而一些研究不支持上述說法[21]。同樣，小部分研究也發(fā)現(xiàn)，H.pylori定植對結腸黏膜有直接的影響[22]。值得一提的是，特定的H.pylori毒素，如H.pyloriCagA陽性引起的炎癥反應可能是激活結腸癌變的原因[21]，然而在其他研究得出血清CagA抗體與結直腸癌之間無明顯關聯(lián)[23]。此外，有研究[24]提出，H.pylori相關性慢性萎縮性胃炎(CAG)誘導的胃酸減少可能增加結直腸腫瘤風險。目前有關H.pylori感染與結直腸息肉和結直腸腫瘤之間的致病機制尚未明確，需進一步研究，以更好地揭示H.pylori感染及其參與結直腸腺瘤發(fā)展的關鍵點。

因為我們的研究是回顧性的，是以醫(yī)院為基礎的，而不是以人口為基礎的，故本研究存在一些局限性。第一，體質量指數、吸煙、飲酒、糖尿病、家族史、社會經濟狀況、飲食和缺乏體力活動等是結直腸腫瘤的眾所周知危險因素[25]，這些危險因素可能是分析H.pylori感染在結直腸腫瘤發(fā)病中扮演的角色的重要干擾因素。因缺乏相應的病例資料，上述因素未納入是本研究的不足。然而既往有關H.pylori與大腸腺瘤之間的相關關系研究[26]表明，調整上述混雜因素后，結果不會隨之改變。第二，我們并未檢測H.pylori的特異性抗體(包括CagA和VacA)。因此，H.pylori感染的異質性可能影響結腸腺瘤性息肉的發(fā)展。第三，本研究所有相關資料均從病例資料當中獲取，內鏡醫(yī)師、臨床醫(yī)師、病理醫(yī)師的不同可能使病理資料本身存在偏差。因此，我們的研究結果需要通過考慮上述因素和消除未來研究中可能出現(xiàn)的混雜因素而得到證實。

總之，與H.pylori陰性者相比，結直腸息肉、結直腸腺瘤更常見于H.pylori陽性者。H.pylori感染者發(fā)生遠端息肉以及多發(fā)性息肉的風險增高，男性患者居多；年齡、H.pylori感染均是結直腸息肉和結直腸腺瘤的獨立危險因素。有待大樣本量、直接證據的前瞻性研究以明確H.pylori感染與結腸息肉的關系；或根除患結直腸腺瘤高危人群H.pylori能否降低結直腸腺瘤的患病率相關的前瞻性研究，從而探討H.pylori感染與結腸息肉的關系。