中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值在預(yù)測(cè)乙肝肝衰竭中的診斷價(jià)值分析

郭鴻雁

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院臨檢中心，北京 100069

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是一種世界性流行的病毒，流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬(wàn)人死于肝衰竭、肝硬化、肝癌。我國(guó)肝衰竭主要以慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)為主，病死率為60%～80%[2]，而ACLF多數(shù)在重度慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化失代償期基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，如何早期判斷肝衰竭是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartic aminotransferase，AST)和年齡是已被公認(rèn)為預(yù)測(cè)患者是否發(fā)生ACLF的獨(dú)立判斷指標(biāo)，有學(xué)者基于此已經(jīng)構(gòu)建了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，用來(lái)反映肝臟功能相關(guān)指標(biāo)與ACLF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]，但此類指標(biāo)計(jì)算較為復(fù)雜，實(shí)用性有限，臨床急需尋求一種新的、可靠的指標(biāo)用來(lái)評(píng)估肝衰竭的發(fā)生。研究[4-5]表明，炎癥反應(yīng)在慢性乙肝的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)作為一種反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)被廣泛應(yīng)用于評(píng)估各種惡性腫瘤預(yù)后。也有報(bào)道[6]指出，NLR與ACLF及乙肝肝硬化具有密切相關(guān)性。本研究通過(guò)探討NLR在預(yù)測(cè)ACLF中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床提供客觀參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集我院2014年1月至2017年10月收治的慢性乙肝患者244例的臨床資料，其中重度慢性乙型肝炎89例(A組)、乙肝肝硬化失代償期93例(B組)、慢加急性肝衰竭62例(C組)，另選取同期健康體檢者60名(NC組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：重度慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化失代償期患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，且凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PTA)>40%；ACLF診斷符合《肝衰竭診療指南》[8]，其中將30%

1.2方法所有研究對(duì)象均于清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)患者血常規(guī)、肝功能、凝血功能，收集年齡、性別、病程等基線資料。血常規(guī)采用日立希森美康血液分析儀，肝功能檢測(cè)用西門子ADVIA 2400全自動(dòng)生化分析儀，凝血指標(biāo)采用ACL-TOP凝血分析儀。檢測(cè)指標(biāo)包括：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、AST、PTA等。

2 結(jié)果

2.1四組患者基線資料和相關(guān)指標(biāo)比較NLR值在NC組和A組、B組和C組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但B組和C組NLR值明顯高于NC組和A組(P<0.05)。各組間ALT、AST水平關(guān)系為NC組

2.2NLR與AST、ALT、PTA的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，NLR水平與AST、ALT呈正相關(guān)(r=0.461、0.552，P<0.05)，與PTA呈負(fù)相關(guān)(r=-0.814，P<0.05)(見(jiàn)圖1～3)。

2.3NLR指標(biāo)評(píng)價(jià)ACLF和終末期肝病的ROC曲線ROC曲線顯示，NLR預(yù)測(cè)ACLF的AUC(AUC=0.752，95%CI：0.679～1.000)顯著高于AST(AUC=0.611，95%CI：0.418～0.979)和ALT(AUC=0.572，95%CI：0.387～0.956)，其中，NLR的最佳截點(diǎn)為2.81(見(jiàn)表2、圖4)；將B組和C組當(dāng)作終末期肝病整體進(jìn)行分析，ROC曲線顯示，NLR預(yù)測(cè)終末期肝病的AUC(AUC=0.884，95%CI：0.957～1.000)顯著高于AST(AUC=0.771，95%CI：0.635～0.988)和ALT(AUC=0.624，95%CI：0.505～1.000)，其中，NLR的最佳截點(diǎn)為3.96(見(jiàn)表3、圖5)。

表1 四組患者基線資料和相關(guān)指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of baseline data and related indicators among four groups of patients

注：與NC組比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05；與C組比較，dP<0.05。

圖1 NLR與ALT；圖2 NLR與AST；圖3 NLR與PTAFig 1 NLR and ALT; Fig 2 NLR and AST; Fig 3 NLR and PTA

表2 NLR、AST、ALT在預(yù)測(cè)ALCF的AUCTab 2 NLR, AST, ALT in predicting the AUC of ALCF

圖4 NLR、AST、ALT在預(yù)測(cè)ALCF的ROC曲線分析Fig 4 ROC curve analysis in predicting ALCF by NLR, AST and ALT

表3 NLR、AST、ALT在預(yù)測(cè)終末期肝病的AUCTab 3 NLR, AST, ALT in predicting the AUC of end-stage liver disease

2.4NLR、AST、ALT的診斷效能比較根據(jù)ROC曲線得出的最佳截點(diǎn)，NLR在預(yù)測(cè)ACLF和終末期肝病方面的診斷準(zhǔn)確率、靈敏度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均明顯高于AST、ALT(見(jiàn)表4)。

3 討論

多項(xiàng)研究[9-10]顯示，NLR作為一項(xiàng)炎癥性指標(biāo)在結(jié)腸癌、直腸癌等腫瘤相關(guān)疾病中具有較高的診斷價(jià)值，提示機(jī)體炎癥狀態(tài)與腫瘤疾病進(jìn)展存在密切聯(lián)系。同時(shí)也有其他研究[11]表明，NLR在全身性炎癥反應(yīng)和應(yīng)激性危重疾病方面具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。NLR作為一項(xiàng)簡(jiǎn)便快捷、經(jīng)濟(jì)有效的檢測(cè)指標(biāo)，能夠動(dòng)態(tài)觀察疾病嚴(yán)重程度，可操作性和重復(fù)性較高。近年來(lái)臨床研究[12]顯示，NLR與慢性HBV感染的ACLF發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)聯(lián)，NLR比值越高，ACLF發(fā)生率越高，患者預(yù)后越差。基于NLR與ACLF相關(guān)，同時(shí)多數(shù)ACLF患者均經(jīng)歷慢性乙型肝炎重度這一臨床過(guò)程，因此，我們團(tuán)隊(duì)分析認(rèn)為，研究NLR對(duì)ACLF的早期預(yù)測(cè)作用無(wú)疑是具有積極意義的。目前已有的預(yù)測(cè)ACLF發(fā)生的指標(biāo)有ALT、AST、總膽紅素等，且均已構(gòu)建了預(yù)測(cè)模型，上述指標(biāo)均是反映肝臟功能的指標(biāo)，而NLR作為反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，本研究從不同角度探討ACLF的早期預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)對(duì)比分析幾個(gè)指標(biāo)之間的相關(guān)性。

圖5 NLR、AST、ALT在預(yù)測(cè)終末期肝病的ROC曲線分析Fig 5 ROC curve analysis of NLR, AST, ALT in predictingend-stage liver disease

感染是慢性肝病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，為了使結(jié)果更具有科學(xué)性，本研究在納入資料時(shí)排除了存在感染或自發(fā)性腹膜炎等相關(guān)炎癥疾病的病例。

表4 NLR、AST、ALT的診斷效能比較Tab 4 Comparison of diagnostic efficacy of NLR, AST and ALT %

事實(shí)上，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞本身也在影響著肝臟的炎癥微環(huán)境，前期研究[13]結(jié)果顯示，ACLF患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞相對(duì)于健康人群水平降低，提示患者機(jī)體存在不同程度的炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，NLR值在NC組和A組間、B組和C組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但B組和C組NLR值明顯高于NC組和A組，說(shuō)明疾病越嚴(yán)重，NLR水平越高，與國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者報(bào)道[14-15]相一致；從本研究中可以看到，B組和C組間NLR值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析認(rèn)為ACLF和乙型肝炎肝硬化失代償期均屬于終末期肝病范疇，且多數(shù)ACLF是在乙肝肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。各組間ALT、AST水平關(guān)系為NC組

AST和ALT是反映慢性乙型肝炎肝臟損傷較為靈敏的指標(biāo)，且兩者均隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而升高；PTA是目前診斷肝衰竭的金標(biāo)準(zhǔn)[16]，Spearman相關(guān)性分析得出，NLR水平與AST、ALT呈正相關(guān)(r=0.461、0.552，P<0.05)，與PTA呈負(fù)相關(guān)(r=-0.814，P<0.05)，分析認(rèn)為：機(jī)體免疫系統(tǒng)之間的相互作用是慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展和肝臟炎癥發(fā)展的重要基礎(chǔ)，中性粒細(xì)胞屬于機(jī)體天然免疫系統(tǒng)，淋巴細(xì)胞屬于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，研究[17]發(fā)現(xiàn)，HBV能夠通過(guò)上調(diào)肝細(xì)胞IL-8的表達(dá)，促使免疫細(xì)胞向肝細(xì)胞聚集，特別是中性粒細(xì)胞向慢性乙型肝炎患者的肝臟定向遷移，導(dǎo)致肝臟局部炎癥，進(jìn)一步加重肝臟損傷。這也正說(shuō)明了NLR與AST、ALT的相關(guān)性結(jié)果。

ACLF是臨床上的急危重癥，多數(shù)由慢性乙型肝炎重度和乙型肝炎肝硬化發(fā)展而來(lái)，隨著病情加重，NLR值逐漸增加；另外，AST、ALT也是預(yù)測(cè)ACLF的重要指標(biāo)。通過(guò)ROC曲線分析比較，NLR預(yù)測(cè)ACLF的AUC顯著高于AST和ALT，最佳截點(diǎn)為2.81；當(dāng)慢性乙型肝炎重度患者NLR>2.81時(shí)，需要警惕其進(jìn)展為ACLF，對(duì)于此類患者需要加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測(cè)。對(duì)于慢性肝病患者而言，慢性乙型肝炎肝硬化失代償期與ACLF均屬于終末期肝病范疇，終末期肝病患者病死率明顯高于其他肝病患者[18]，因此，將B組和C組作為一個(gè)整體進(jìn)行分析是具有一定意義的，ROC曲線顯示，NLR預(yù)測(cè)終末期肝病的AUC顯著高于AST和ALT，最佳截點(diǎn)3.96；分析得出：NLR>3.96可作為判斷終末期肝病的參考標(biāo)準(zhǔn)，臨床上對(duì)于此類患者需要更加積極的治療措施，如血漿置換、肝移植等。以ROC曲線得出的截點(diǎn)值為界值，NLR在預(yù)測(cè)ACLF和終末期肝病方面的診斷準(zhǔn)確率、靈敏度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均明顯高于AST、ALT，說(shuō)明NLR在早期預(yù)測(cè)ACLF方面具有較高的診斷價(jià)值。雖然有研究[19]指出，NLR值可能會(huì)受到機(jī)體其他感染因素的影響，臨床價(jià)值需要進(jìn)一步研究，但也有報(bào)道[20]指出，ALT和AST等肝功能指標(biāo)容易受到膽道梗阻、藥物等影響。

本研究雖然得出了NLR在早期預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭中具有較高的診斷價(jià)值，但目前關(guān)于NLR影響肝臟疾病進(jìn)展的機(jī)制尚不明確，有研究[21]表明，NLR與肝衰竭的關(guān)系可能與肝臟“二次打擊”學(xué)說(shuō)有關(guān)，終末期肝病患者機(jī)體免疫系統(tǒng)及炎癥反應(yīng)被過(guò)度激活，大量炎癥因子釋放入血，特別是一些能夠?qū)Ω渭?xì)胞產(chǎn)生損傷的IL-6、IL-8、TNF-α等，進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟損傷；劇烈的炎癥反應(yīng)使得淋巴細(xì)胞大量凋亡，原本存在于肝血竇中的大量中性粒細(xì)胞大量釋放入血，使得NLR值水平增加[22]。另外，本研究為回顧性分析，非前瞻性對(duì)照研究，且樣本量有限,后期仍需大樣本前瞻性研究論證此結(jié)論。

綜上所述，NLR在預(yù)測(cè)乙肝肝衰竭中具有較高的診斷價(jià)值，其中NLR=2.81和NLR=3.96可作為判斷ACLF和終末期肝病的參考指標(biāo)。