急性胰腺炎治療的研究

應(yīng)結(jié)草

摘 要： 長(zhǎng)期以來，支持治療是急性胰腺炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對(duì)針對(duì)性藥物治療也有了廣泛的研究，但并沒有獲得最終的成功。急性胰腺炎主要的治療措施包括有效的液體復(fù)蘇、早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、抗感染治療以及并發(fā)癥的處理。本文將詳細(xì)闡述急性胰腺炎的治療，主要集中在靜脈液體復(fù)蘇、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及目前關(guān)于抗生素和其他藥物應(yīng)用的研究。

關(guān)鍵詞：急性胰腺炎；液體復(fù)蘇；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；抗生素治療

中圖分類號(hào)：R576 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.011

文章編號(hào)：1006-1959（2018）14-0032-03

Abstract：Supportive care has long been the standard treatment for acute pancreatitis.Extensive research has also been done on targeted drug treatment，but it has not achieved ultimate success.The main treatments for acute pancreatitis include effective fluid resuscitation，early enteral nutrition，anti-infective treatment，and management of complications.This article will elaborate on the treatment of acute pancreatitis，focusing on venous fluid resuscitation，enteral nutrition，and current research advances in the use of antibiotics and other drugs.

Key words：Acute pancreatitis；Fluid resuscitation；Enteral nutrition；Antibiotic treatment

急性胰腺炎（acute pancreatitis）是一種常見多發(fā)病，重癥者有較高的病死率及住院花費(fèi)。近年來急性胰腺炎的發(fā)病率有升高趨勢(shì)，隨著治療方法的研究進(jìn)展，總體臨床預(yù)后有明顯改善[1]。本文將討論對(duì)改善預(yù)后有明顯效果的支持療法，指出一些關(guān)于針對(duì)性藥物治療失敗的研究，并列出未來研究方向。

1液體復(fù)蘇

目前，對(duì)于急性胰腺炎最有效的治療是早期有效的液體復(fù)蘇。急性胰腺炎引發(fā)的炎癥反應(yīng)會(huì)引起毛細(xì)血管滲漏，導(dǎo)致循環(huán)血量不足，有效的液體復(fù)蘇能維持血容量，保證了胰腺的微循環(huán)灌注，可以進(jìn)一步防止局部和全身并發(fā)癥的發(fā)生，如胰腺壞死、全身炎癥反應(yīng)綜合征以及多器官功能衰竭[2]。急性胰腺炎炎性介質(zhì)的釋放會(huì)引起微血管病變，形成微血栓，從而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，而自由基的釋放會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，最終增加毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致血容量不足[3]。因此，微循環(huán)的破壞是輕癥水腫型胰腺炎進(jìn)展為重癥壞死型胰腺炎的一個(gè)重要因素。

早期液體復(fù)蘇比延遲的液體復(fù)蘇有效。最近一項(xiàng)研究指出，早期液體復(fù)蘇是指在患者就診的最初24 h內(nèi)補(bǔ)液量要占前72 h的1/3以上，他們得出的結(jié)論是獲得早期液體復(fù)蘇的患者死亡率明顯低于液體復(fù)蘇延遲的患者[4]。另一項(xiàng)對(duì)436例急性胰腺炎患者的回顧性分析則發(fā)現(xiàn)早期液體復(fù)蘇與減少全身炎癥反應(yīng)和72 h內(nèi)器官衰竭的發(fā)生、縮短住院時(shí)間及減少患者進(jìn)入ICU的概率存在相關(guān)性[5]。

早期液體復(fù)蘇已被認(rèn)為是最重要的治療措施，但是關(guān)于補(bǔ)液類型的選擇、補(bǔ)液量、補(bǔ)液速度及持續(xù)時(shí)間等方面還沒有標(biāo)準(zhǔn)的指南。很多關(guān)于補(bǔ)液速度的研究都提示最初24 h內(nèi)快速的補(bǔ)液能減少病死率，而48 h內(nèi)的總補(bǔ)液量對(duì)患者的預(yù)后沒有顯著影響。美國(guó)的胃腸病學(xué)會(huì)指南推薦在最初12～24 h內(nèi)每小時(shí)補(bǔ)充等滲晶體液250～500 ml，每6 h需重新評(píng)價(jià)，最終治療目的是降低血尿素氮水平[6]。在急診室已經(jīng)補(bǔ)充了1～2 L液體的基礎(chǔ)上，許多專家傾向于起始的補(bǔ)液速度為250～300 ml/h，或者補(bǔ)液速度足夠維持患者每小時(shí)尿量在0.5 ml/kg[7]。最初24 h的總補(bǔ)液目標(biāo)為2.5～4 L，根據(jù)患者年齡、體重、體格檢查及并發(fā)癥情況來調(diào)整[8]。

積極液體復(fù)蘇的持續(xù)時(shí)間是需要個(gè)體化的，很難有一個(gè)確切的指標(biāo)，但是在住院的前24 h內(nèi)，降低紅細(xì)胞壓積和血尿素氮值是治療的目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺壞死的風(fēng)險(xiǎn)升高與一些因素相關(guān)，如入院時(shí)紅細(xì)胞壓積升高、入院后24 h內(nèi)不能使之降低以及入院后48 h內(nèi)血肌酐升高[9]。關(guān)于血尿素氮，一個(gè)對(duì)1043例急性胰腺炎病例進(jìn)行的Meta分析中提示，入院時(shí)血尿素氮>20 mg/dl或者入院24 h內(nèi)血尿素氮升高的情況下，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加[10]。

關(guān)于補(bǔ)液類型的選擇的研究尚不透徹。有隨機(jī)對(duì)照研究提示相對(duì)于普通的生理鹽水，乳酸林格氏液對(duì)減輕全身炎癥反應(yīng)及降低C反應(yīng)蛋白水平有較好的效果[11]。

2抗生素的使用

胰腺壞死感染與不良預(yù)后明顯相關(guān)，因此使用抗生素是一項(xiàng)重要的治療措施。急性反應(yīng)期后，胰腺壞死合并腸道細(xì)菌移位是最主要的死亡原因，占總病死患者的70%[1]。目前的觀點(diǎn)是不推薦預(yù)防性使用抗生素來預(yù)防急性胰腺炎胰腺壞死，但這種觀點(diǎn)存在爭(zhēng)議[2]。過去預(yù)防性使用抗生素被認(rèn)可并且廣泛使用，因?yàn)橐酝芯匡@示廣譜抗生素的使用能改善預(yù)后，降低病死率[12]。然而，2001年的一項(xiàng)研究對(duì)3個(gè)獨(dú)立的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，得出的結(jié)果是，在急性壞死性胰腺炎患者中，預(yù)防性使用抗生素組相對(duì)于未使用抗生素組可以減少21.2%的膿毒癥及12.3%的死亡發(fā)生率，但是胰腺感染的發(fā)生率無(wú)明顯差異[13]。之后的一些研究卻得出的不同的結(jié)果。Bai Y等研究得出的結(jié)果是使用抗生素組與對(duì)照組之間在胰腺感染發(fā)生率及病死率方面沒有差別[14]。Wittau研究對(duì)14個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析，841個(gè)患者分為抗生素使用組和對(duì)照組，結(jié)果提示在胰腺壞死感染率、胰腺無(wú)感染率、手術(shù)干預(yù)率及病死率等方面兩組之間無(wú)顯著性差異[15]。有人甚至認(rèn)為胰腺炎患者抗生素的使用會(huì)增加腹腔內(nèi)真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管目前不提倡預(yù)防性使用抗生素來防止胰腺感染壞死，但存在一些關(guān)于益生菌使用的討論，他們認(rèn)為通過選擇性清潔腸道理論上可以使患者受益。其中包括口服抗生素可以清除腸道內(nèi)革蘭氏陰性桿菌，這樣可以減少腸道內(nèi)細(xì)菌移位至胰腺。2009年一項(xiàng)Meta分析提示，預(yù)防性使用益生菌并不能降低胰腺感染及感染相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)[16]。荷蘭急性胰腺炎研究組的一項(xiàng)大規(guī)模研究甚至發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有重癥傾向的急性胰腺炎患者，益生菌的使用會(huì)引起腸道缺血而導(dǎo)致患者死亡率增加[17]。因此，我們需要進(jìn)一步的研究來評(píng)價(jià)益生菌治療的效果及安全性。

因此，對(duì)于急性胰腺炎不推薦預(yù)防性使用抗生素，在最初24 h內(nèi)除了臨床上懷疑合并感染的情況不應(yīng)使用抗生素。若通過血培養(yǎng)或者細(xì)針穿刺胰腺壞死組織證明感染存在，那么使用抗生素是合理的。但是如果沒有明顯的感染來源，則應(yīng)停用抗生素[6]。

3腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)

以往是在患者腹痛緩解之前應(yīng)禁食，使胰腺得到休息。目前我們廣泛認(rèn)為早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)改善預(yù)后有重要意義。腸道休息會(huì)引起腸粘膜萎縮并使腸道細(xì)菌移位，從而導(dǎo)致感染并發(fā)癥的發(fā)生。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有助于維持腸粘膜屏障功能，因此比腸外營(yíng)養(yǎng)更適合急性胰腺炎患者。對(duì)于輕癥急性胰腺炎患者，基本上入院后1周內(nèi)可以開始口服低脂軟食，不需給予額外的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。但是如果患者1周后仍不能進(jìn)食，那么應(yīng)該在患者惡心嘔吐癥狀消失、腹痛緩解、腸鳴音恢復(fù)的前提下給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持[6]。對(duì)于重癥或者有重癥傾向的急性胰腺炎患者，應(yīng)該在入院72 h內(nèi)通過口服或胃腸營(yíng)養(yǎng)管給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。最近一項(xiàng)發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的研究顯示，通過口服或者通過胃腸營(yíng)養(yǎng)管給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在防止并發(fā)癥的作用方面是無(wú)差異的[18]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)通過保護(hù)胃腸黏膜屏障功能來防止腸道細(xì)菌移位，同時(shí)還能避免腸外營(yíng)養(yǎng)的一些并發(fā)癥。Yi F研究結(jié)果對(duì)381個(gè)急性重癥胰腺炎患者的Meta分析證實(shí)了腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組患者有更低的病死率、感染率、手術(shù)率以及器官功能衰竭的概率[19]。目前更多的人選擇通過鼻空腸管給予營(yíng)養(yǎng)，但是研究證明通過鼻胃管鼻飼也能起到同樣的效果[20]。盡管目前研究更傾向于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，但是當(dāng)患者不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)候，應(yīng)該調(diào)慢腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的速度，同時(shí)給予一定的腸外營(yíng)養(yǎng)[6]。

4藥物治療

過去關(guān)于急性胰腺炎針對(duì)性藥物的研究有很多，其中最具優(yōu)勢(shì)的藥物是抑制胰腺分泌的藥物，包括生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、阿托品、胰高血糖素和西米替丁。但這些藥物的效果卻普遍不盡人意。Morimoto T研究顯示，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，302個(gè)急性胰腺炎患者在使用奧曲肽治療后，與對(duì)照組相比，并沒有降低病死率和并發(fā)癥發(fā)生率[21]。Uhl W研究Meta分析（包括5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）顯示，西米替丁沒有比安慰劑更有效地減少并發(fā)癥發(fā)生及減輕患者疼痛[22]。

在急性胰腺炎患者中，胰蛋白酶的異?；罨芤鹨认俚摹白晕蚁?，因此也有不少關(guān)于抗胰蛋白酶藥物研究。但是，如甲磺酸加貝酯、萘莫司他、抑肽酶等藥物，并沒有顯示出明顯治療效果，也未廣泛應(yīng)用。血小板活化因子抑制劑、抗氧化劑、皮質(zhì)類固醇、抗白介素-10抗體、抗腫瘤壞死因子-α抗體等藥物被證明在治療急性胰腺炎方面沒有效果。

因此，盡管研究藥物較多，但是經(jīng)過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證明，有效的針對(duì)性藥物卻很少。不過對(duì)于ERCP術(shù)后急性胰腺炎的治療卻有不同的發(fā)現(xiàn)。Elmunzer BJ研究顯示多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，ERCP相關(guān)急性胰腺炎的高?；颊呤褂孟淄此ㄈ刂委熀?，ERCP相關(guān)急性胰腺炎的發(fā)生率有顯著的減少[23]。臨床研究發(fā)現(xiàn)使用雙氯芬酸鈉栓塞肛治療有同樣的效果[24]。因此，對(duì)于高危患者，100 mg消炎痛栓塞肛可以作為合理的預(yù)防性治療[6]。

5結(jié)論

急性胰腺炎是常見的外科急腹癥，重型病情兇險(xiǎn)，病死率高，是目前外科急腹癥中最棘手的疾病之一。支持治療方面已經(jīng)有了明顯的改進(jìn)，但是目前仍然缺少明顯有效的針對(duì)性藥物，抑制胰酶分泌藥物及抗蛋白酶藥物并不能顯著改善患者的臨床預(yù)后。我們認(rèn)為，針對(duì)胰腺“自我消化”所引起的“免疫風(fēng)暴”的特異性治療將改善急性胰腺炎患者預(yù)后。針對(duì)急性胰腺炎中免疫反應(yīng)的特異性免疫治療是控制該病的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉健，李非.急性胰腺炎的診治及預(yù)后[J].中華肝膽外科雜志，2016，22（10）：714-718.

[2]韓麗麗，吳向東，周峻峰，等.重癥急性胰腺炎早期液體治療對(duì)預(yù)后的影響[J].腹部外科，2016，29（6）：420-423.

[3]侯斐，劉瑞霞，陰赪宏.急性胰腺炎微循環(huán)障礙的發(fā)生機(jī)制及其治療進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2014，30（8）：815-818.

[4]Gardner TB，Vege SS，Chari ST，et al.Faster rate of initial fluid resuscitation in severe acute pancreatitis diminishes in-hospital mortality[J].Pancreatology，2009，9（6）：770-776.

[5]Warndorf MG，Kurtzman JT，Bartel MJ，et al.Early fluid resuscitation reduces morbidity among patients with acute pancreatitis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9（8）：705-709.

[6]Tenner S，Baillie J，DeWitt J，et al.American College of Gastroenterology guideline：management of acute pancreatitis[J].Am J Gastroenterol，2013，108（9）：1400-1415.

[7]Talukdar R，Swaroop Vege S.Early management of severe acute pancreatitis[J].Curr Gastroenterol Rep，2011，13（2）：123-130.

[8]Working Group IAP APA Acute Pancreatitis Guidelines.IAP APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis[J].Pancreatology，2013，13（4 Suppl 2）：e1-e15.

[9]李力，黃玲，徐萍，等.重癥急性胰腺炎預(yù)后危險(xiǎn)因素分析[J].中華胰腺病雜志，2015，15（3）：150-153.

[10]Wu BU，Bakker OJ，Papachristou GI，et al.Blood urea nitrogen in the early assessment of acute pancreatitis：an international validation study[J].Arch Intern Med，2011，171（7）：669-676.

[11]Wu BU，Hwang JQ，Gardner TH，et al.Lactated Ringer's solution reduces systemic inflammation compared with saline in patients with acute pancreatitis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9（8）：710-717.

[12]Heinrich S，Schfer M，Rousson V，et al.Evidence-based treatment of acute pancreatitis：a look at established paradigms[J].Ann Surg，2006，243（2）：154-168.

[13]Sharma VK，Howden CW.Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis：a meta-analysis[J].Pancreas，2001，22（1）：28-31.

[14]Bai Y，Gao J，Zou DW，et al.Prophylactic antibiotics cannot reduce infected pancreatic necrosis and mortality in acute necrotizing pancreatitis：evidence from a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Am J Gastroenterol，2008，103（1）：104-110.

[15]Wittau M，Mayer B，Scheele J，et al.Systematic review and meta-analysis of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis[J].Scand J Gastroenterol，2011，46（3）：261-270.

[16]Sun S，Yang K，He X，et al.Probiotics in patients with severe acute pancreatitis：a meta-analysis[J].Langenbecks Arch Surg，2009，394（1）：171-177.

[17]Besselink MG，van Santvoort HC，Buskens E，et al.Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J].Lancet，2008，371（9613）：651-659.

[18]Bakker OJ，van Brunschot S，van Santvoort HC，et al.Early versus on-demand nasoenteric tube feeding in acute pancreatitis[J].N Engl J Med，2014，371（21）：1983-1993.

[19]Yi F，Ge L，Zhao J，et al.Meta-analysis：total parenteral nutrition versus total enteral nutrition in predicted severe acute pancreatitis[J].Intern Med，2012，51（6）：523-530.

[20]Eatock FC，Chong P，Menezes N，et al.A randomized study of early nasogastric versus nasojejunal feeding in severe acute pancreatitis[J].Am J Gastroenterol，2005，100（2）：432-439.

[21]Morimoto T，Noguchi Y，Sakai T，et al.Acute pancreatitis and the role of histamine-2 receptor antagonists：a meta-analysis of randomized controlled trials of cimetidine[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2002，14（6）：679-686.

[22]Uhl W，Büchler MW，Malfertheiner P，et al.A randomised，double blind，multicentre trial of octreotide in moderate to severe acute pancreatitis[J].Gut，1999，45（1）：97-104.

[23]Elmunzer BJ，Scheiman JM，Lehman GA，et al.A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis[J].N Engl J Med，2012，366（15）：1414-1422.

[24]陶進(jìn)勇，趙運(yùn)志，官瑜，等.雙氯芬酸鈉預(yù)防ERCP術(shù)后急性胰腺炎的療效觀察[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2014，19（1）：44-45.

收稿日期：2018-3-7；修回日期：2018-4-4

編輯/楊倩