糖尿病并發(fā)抑郁癥的研究進展

李冬霞 陳文進 朱曉燕 劉宇健

摘 要：抑郁癥在糖尿病人群中的發(fā)病率顯著高于非糖尿病人群，是糖尿病的重要并發(fā)癥之一。抑郁與下丘腦-垂體-腎上腺素軸的活動相關，可導致升糖激素增多，胰島素分泌水平降低。近年來，糖尿病并發(fā)抑郁癥的潛在機制研究愈來愈受到醫(yī)學界的重視。高血糖氧化應激狀態(tài)下產生的過多自由基，以及與之伴隨的高分子氧化損傷可能在糖尿病誘導抑郁的發(fā)生過程中起到重要作用。同時，炎癥與線粒體的功能損傷可能也參與了抑郁在糖尿病患者的發(fā)生發(fā)展過程。糖尿病引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)的改變，包括神經(jīng)遞質的改變，重要區(qū)域的結構變化，神經(jīng)細胞凋亡的發(fā)生等，都可能是其抑郁癥高發(fā)的原因。本文主要闡述糖尿病并發(fā)抑郁癥的研究進展。

關鍵詞：糖尿??；抑郁癥；機制；神經(jīng)科學

中圖分類號：R395.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.008

文章編號：1006-1959（2018）14-0020-04

Abstract：The incidence of depression in diabetic mellitus population is significantly higher than that of non-diabetic people，and it is one of the important complications of diabetes mellitus.Depression is associated with activity in the hypothalamic-pituitary-adrenergic axis，which can lead to an increase in glycosides and a decrease in insulin secretion.In recent years，the research on the potential mechanism of diabetes mellitus complicated with depression has received more and more attention from the medical community.Excessive free radicals produced by hyperglycemia and oxidative stress may be important in the process of diabetes-induced depression.At the same time，inflammation and mitochondrial functional impairment may also be involved in the development of depression in diabetic mellitus patients.Changes in the nervous system caused by diabetes mellitus，including changes in neurotransmitters，structural changes in important areas，and the occurrence of neuronal apoptosis，may be the cause of high incidence of depression.This article focuses on the research progress of diabetes mellitus complicated with depression.

Key words：Diabetes mellitus；Depression；Mechanism；Neuroscience

糖尿病（diabetes mellitus）是一個世界性的問題，影響著全世界約346百萬的人的生活質量[1]。它是以高血糖為主要特點的慢性代謝性疾病，臨床常見的包括1型糖尿病和2型糖尿病，而2型糖尿病患者約占90%[2]。抑郁癥（depression）是一種較為常見的心理疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落，思維的遲鈍，興趣缺失等[3]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病會引起神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能上的改變[4]，致使患者出現(xiàn)心理功能上的紊亂，如焦慮和抑郁，從而影響機體的功能和患者的生活質量。我們課題組主要關注的是糖尿病抑郁癥的相關機制研究。

1糖尿病和抑郁之間的關系

據(jù)統(tǒng)計，抑郁在糖尿病人群中的發(fā)病率較高，占到糖尿病患者總數(shù)的1/3，是非糖尿病患者的2倍，而且1型糖尿病的抑郁行為更為常見[3，5，6]。動物實驗的研究表明[5，7]，糖尿病小鼠在抑郁行為實驗強迫游泳懸尾實驗和自主活動中的不動時間相對有所延長，這也就驗證了糖尿病可出現(xiàn)一些抑郁行為的變化。1型或2型糖尿病患者的抑郁行為與較高的血糖有著密切的聯(lián)系，一方面高血糖在抑郁形成過程中發(fā)揮著重要作用；另一方面，患者并發(fā)抑郁后血糖很難得到有效的控制，從而加重胰島素抵抗，加快糖尿病的進程，血糖控制和代謝進一步惡化，并且增加了慢性并發(fā)癥的風險[7-10]。

糖尿病的病因較為復雜，尤其是2型糖尿病，大多與肥胖，體力活動減少，久坐的生活方式以及一些飲食習慣等有關[7]。除了以上的危險因素，有研究表明[8]，抑郁可能會增加2型糖尿病的風險。一方面，橫斷面研究和前瞻性研究表明，抑郁行為會對血糖代謝產生消極的影響[7]；另一方面，約50%抑郁癥患者的皮質醇水平較高，繼而導致肥胖，胰島素抵抗和2型糖尿病，表明抑郁作為2型糖尿病的危險因素，可能是抑郁患者身體代謝情況逐漸下降的結果[8]。

抑郁和糖尿病兩者相互聯(lián)系。抑郁是糖尿病較為常見的并發(fā)癥之一，若得不到有效的治療，可加重糖尿病或是其他并發(fā)癥的進程。同樣，抑郁也可能會影響機體的代謝，繼發(fā)2型糖尿病。所以這兩者需要我們引起足夠的重視。

2糖尿病并發(fā)抑郁的可能機制

將抑郁和代謝相關的疾病聯(lián)系起來的因素有很多，包括炎癥的增多，胰島素的抵抗，氧化應激，線粒體的功能障礙[11]。

2.1氧化應激 高血糖使得機體內葡萄糖自身氧化，產生較多的自由基，而抗氧化的谷胱甘肽減少，氧化應激和抗氧化系統(tǒng)處于失平衡的狀態(tài)，這在糖尿病的病理過程中起著重要的作用[3，12]。過多的自由基會損害一些高分子物質，如脂肪、碳水化合物、蛋白質和和核酸類物質，從而產生氧化損傷[13]。近年來，越來越多的研究表明，氧化應激和脂肪氧化參與焦慮和抑郁的病理過程[3]。

除上述因素，氮化系統(tǒng)在精神障礙性疾病中發(fā)揮著重要作用，如焦慮和抑郁[14，15]。在高糖的條件下，抗氧化聚合體功能降低，NO和超氧陰離子的反應增多，產生過多的過氧硝酸鹽，形成羥自由基，這是“氮化應激”的過程[16]。在病理條件下，形成的氧亞硝酸鹽的自由基來擴大活性氧的有害影響，還會破壞線粒體功能和能量代謝[17]。

2.2炎癥 臨床研究表明，抑郁無論是作為系統(tǒng)性疾病的并發(fā)癥，還是一種慢性應激的結果，都與炎癥有關[18]。炎癥在糖尿病進程以及進一步造成神經(jīng)損傷過程中有著重要的作用，包括抑郁、認知功能障礙和神經(jīng)的病變[19]。研究表明，炎癥與氧化應激有關，過多的自由基使得體內的炎癥細胞因子和化學引誘物增多[13]，同時釋放的氧自由基對β細胞造成一定的損害，從而抑制了胰島素的釋放，并且炎癥過程也會抑制機體對胰島素的吸收[8]。大腦中過多的炎癥反應與糖尿病和抑郁的病理過程相聯(lián)系。慢型糖尿病通過上調炎癥細胞的水平，包括IL-6，IL-1b，COX-2，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)[19]。

2.3線粒體的功能障礙 最新的研究表明，線粒體功能障礙是大多數(shù)腦功能障礙的觸發(fā)因素[1，20]。在高糖的狀態(tài)下，線粒體的功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)基因和蛋白質的裂變表達，大腦中的caspase-3表達增多，Bcl-2表達減少細胞凋亡，神經(jīng)性營養(yǎng)因子減少，導致神經(jīng)細胞的死亡，最終出現(xiàn)抑郁行為[1]。

與1型糖尿病不同的是，80%以上的2型糖尿病患者處于超重或肥胖，這些患者并發(fā)有抑郁的風險是非糖尿病患者的2倍以上[21]。脂肪組織中內質網(wǎng)的壓力和自噬作用是局部炎癥通路的起源。除了脂肪細胞，肝臟和骨骼中促炎狀態(tài)會破壞胰島素的敏感性和血糖的平衡。在2型糖尿病的并發(fā)癥中，研究者們認為高血糖是其形成的上游機制，而炎癥過程是形成的下游機制[22]。

2.4神經(jīng)系統(tǒng)的改變 無論哪種類型的糖尿病都可能會有神經(jīng)系統(tǒng)的改變，從而出現(xiàn)一系列異常表達，包括下丘腦的神經(jīng)肽，海馬區(qū)的星形膠質細胞，神經(jīng)的毒性作用，海馬區(qū)突觸的可塑性降低，神經(jīng)遞質等的改變[23]。許多心理上紊亂，像焦慮和抑郁，都可能是由于一元胺的缺乏[6]。一元胺中的血清素是一種重要的神經(jīng)遞質，主要分布在中腦（包括海馬）和前皮質，調節(jié)機體大腦情感和行為活動。研究表明[24]，糖尿病引起的抑郁行為可能與大腦中血清素代謝的改變和神經(jīng)遞質有關。實驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠中腦、皮質、小腦中的血清素水平降低，表明血清素的功能受到破壞，而血清素的減少可能會引起神經(jīng)細胞的損傷，神經(jīng)生成減少，從而導致焦慮和抑郁[5]。

另外，糖尿病也會影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的調節(jié)作用[13]。下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活躍，引起內分泌失調，包括皮質醇增多，可能與抑郁有關[7]。且過多的皮質醇可導致5-HT的功能失調，進一步加重抑郁的癥狀。并且海馬區(qū)有較多的糖皮質激素受體，且皮質醇類對神經(jīng)再生有消極的意義[25]。實驗證明，血清素和下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)在糖尿病以及抑郁中發(fā)揮著重要的作用[9]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，血糖平衡打破，HAP反應增加，糖皮質激素水平升高，代謝平衡失調，導致海馬區(qū)前突觸后突觸的重塑[9]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，興奮性突觸能夠誘導長期增強作用（LTP）和長期抑制作用（LTD）[26]。突觸的傳遞應與LTP/LTD的產生保持一致。而在STZ所誘導的糖尿病模型中，這個平衡機制則被打破[2]。糖尿病通過高低不同頻率的刺激使得LTP受到抑制，而LTD不斷地增強，使海馬CA1區(qū)突觸的可塑性發(fā)生改變，突觸的傳遞受到抑制[27]。并且糖尿病還會抑制海馬區(qū)神經(jīng)的再生，最終使突觸的重塑變得困難。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病并發(fā)抑郁的模型中，神經(jīng)膠質纖維酸性蛋白得到高度表達[19]，表明在此過程中神經(jīng)膠質細胞增多。

除上述以外，大腦神經(jīng)性營養(yǎng)因子在此過程中發(fā)揮著重要作用。糖尿病使得細胞內血糖水平的升高或是神經(jīng)因子水平的降低，像BDNF[28]，導致神經(jīng)細胞的凋亡，從而出現(xiàn)神經(jīng)組織退化性的改變[1]?？傊悄虿∫鹬袠猩窠?jīng)系統(tǒng)一系列的改變，而這些改變都可能與抑郁的形成有關。

綜上所述，抑郁是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，而部分研究表明抑郁行為也可能是2型糖尿病的主要影響因素，并且可能與糖尿病的并發(fā)癥有關[29]。抑郁與下丘腦-垂體-腎上腺素軸的活動相聯(lián)系，導致皮質醇和兒茶酚胺釋放的增多，皮質醇刺激產生葡萄糖，促進脂肪的分解，增加外周游離的脂肪酸，減少β細胞的分泌，降低胰島素的敏感性。腎上腺素在血糖和代謝方面的影響與皮質醇相類似[8]。最終導致自由脂肪酸的聚集，腹型肥胖，代謝綜合癥，胰島素的抵抗和2型糖尿病[7]。有研究表明，心理功能障礙可能會刺激慢性炎癥，而慢性炎癥參與許多疾病的進程[30]。免疫系統(tǒng)的失調在抑郁和2型糖尿病的危險因素中發(fā)揮著重要作用，這兩者都與C-反應蛋白，TNF-a，炎癥因子的增加有關[8]。

3結語

糖尿病無論是1型還是2型，都影響著人們的生活，而抑郁癥作為糖尿病的并發(fā)癥又可能是2型糖尿病的誘發(fā)因素，需要引起我們的關注。關于糖尿病并發(fā)抑郁的機制，目前在分子細胞水平的研究較少，我們的研究將從這點入手，探究其中的分子機制。通過對糖尿病抑郁癥的信號通路網(wǎng)絡的探索，進而尋找精確調控和藥物優(yōu)化的位點，是糖尿病抑郁癥診治的新方向，從而為改善患者生活質量提供了更大的可能。

參考文獻：

[1]Cheng C，Yun W，Zhang J，et al.Contribution of neural cell death to depressive phenotypes of streptozotocin-induced diabetic mice[J].Disease Models&Mechanisms;，2014，7（6）：723.

[2]Artola A.Diabetes mellitus-and ageing-induced changes in the capacity for long-term depression and long-term potentiation inductions：toward a unified mechanism[J].European Journal of Pharmacology，2013，719（1-3）：161.

[3]Tang ZJ，Zou W，Yuan J，et al.Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of hydrogen sulfide in streptozotocin-induced diabetic rats through inhibition of hippocampal oxidative stress[J].Behavioural Pharmacology，2015，26（5）：427.

[4]Zhou Y，Lian S，Zhang J，et al.Mitochondrial Perturbation Contributing to Cognitive Decline in Streptozotocin-Induced Type 1 Diabetic Rats[J].Cellular Physiology&Biochemistry; International Journal of Experimental Cellular Physiology Biochemistry&Pharmacology;，2018，46（4）：1668.

[5]Gupta D，Radhakrishnan M，Kurhe Y.Ondansetron，a 5HT 3， receptor antagonist reverses depression and anxiety-like behavior in streptozotocin-induced diabetic mice：Possible implication of serotonergic system[J].European Journal of Pharmacology，2014，744（3）：59.

[6]Huang CW，Hong TW，Wang YJ，et al.Ophiocordyceps formosana improves hyperglycemia and depression-like behavior in an STZ-induced diabetic mouse model[J].Bmc Complementary &Alternative; Medicine，2016，16（1）：310.

[7]Min Y，Xingliang Z，F(xiàn)eng L，et al.Depression and Risk for Diabetes：A Meta-Analysis[J].Canadian Journal of Diabetes，2015，39（4）：266-272.

[8]Hasan SS，Clavarino AM，Mamun AA，et al.Population impact of depression either as a risk factor or consequence of type 2 diabetes in adults：a meta-analysis of longitudinal studies[J].Asian Journal of Psychiatry，2013，6（6）：460.

[9]Elbatsh MM.Antidepressant-like effect of simvastatin in diabetic rats[J].Canadian Journal of Physiology&Pharmacology;，2015，93（8）：649-656.

[10]Takasaki K，Babazono T，Ishizawa K，et al.Relationship between diabetic nephropathy and depression：a cross-sectional analysis using the Diabetes Study from the Center of Tokyo Women's Medical University （DIACET）[J].BMJ Open Diabetes Research&Care;，2016，4（1）：e000310.

[11]Slyepchenko A，Maes M，Machado-Vieira R，et al.Intestinal Dysbiosis，Gut Hyperpermeability and Bacterial Translocation：Missing Links Between Depression，Obesity and Type 2 Diabetes[J].Current Pharmaceutical Design，2016，22（40）：6087.

[12]Luo B，Zeng Z，Huang F，et al.NLRP3 Inflammasome as a Molecular Marker in Diabetic Cardiomyopathy[J].Frontiers in Physiology，2017（8）：519.

[13]Bandeira SDM，F(xiàn)onseca LJSD，Guedes GDS，et al.Oxidative Stress as an Underlying Contributor in the Development of Chronic Complications in Diabetes Mellitus[J].International Journal of Molecular Sciences，2013，14（2）：3265-3284.

[14]Amiri S，Aminikhoei H，Hajmirzaian A，et al.Tropisetron attenuated the anxiogenic effects of social isolation by modulating nitrergic system and mitochondrial function[J].BBA-General Subjects，2015，1850（12）：2464-2475.

[15]Chen HJ，Spiers JG，Sernia C，et al.Response of the nitrergic system to activation of the neuroendocrine stress axis[J].Frontiers in Neuroscience，2015，9（Article 3）：3.

[16]Rezabakhsh A，Montazersaheb S，Nabat E，et al.Effect of hydroxychloroquine on oxidative nitrosative status and angiogenesis in endothelial cells under high glucose condition[J].Bioimpacts，2017，7（4）：219.

[17]Ramírez-Emiliano J，F(xiàn)ajardo-Araujo ME，Zúiga-Trujillo I，et al.Mitochondrial content，oxidative，and nitrosative stress in human full-term placentas with gestational diabetes mellitus[J].Reproductive Biology&Endocrinology; Rb&E;，2017，15（1）：26.

[18]Slavich GM，Irwin MR.From Stress to Inflammation and Major Depressive Disorder：A Social Signal Transduction Theory of Depression[J].Psychological Bulletin，2014，140（3）：774.

[19]Zhou XY，Zhang F，Hu XT，et al.Depression can be prevented by astaxanthin through inhibition of hippocampal inflammation in diabetic mice[J].Brain Research，2017（1657）：262.

[20]Morava，EKozicz T.Mitochondria and the economy of stress （mal）adaptation[J].Neuroscience&Biobehavioral; Reviews，2013，

37（4）：668-680.

[21]Badawi G，Pagé V，Smith KJ，et al.Self-rated health：a predictor for the three year incidence of major depression in individuals with Type II diabetes[J].J Affect Disord，2013，145（1）：100-105.

[22]Hameed I，Masoodi SR，Mir SA，et al.Type 2 diabetes mellitus：From a metabolic disorder to an inflammatory condition[J].World Journal of Diabetes，2015，6（4）：598.

[23]Liu D，Zhang H，Gu W，et al.Effects of exposure to high glucose on primary cultured hippocampal neurons：involvement of intracellular ROS accumulation[J].Neurological Sciences，2014，35（6）：831-837.

[24]Haider S，Ahmed S，Tabassum S，et al.Streptozotocin-induced insulin deficiency leads to development of behavioral deficits in rats[J].Acta Neurologica Belgica，2013，113（1）：35-41.

[25]Marissal-Arvy N，Campas MN，Semont A，et al.Insulin treatment partially prevents cognitive and hippocampal alterations as well as glucocorticoid dysregulation in early-onset insulin-deficient diabetic rats[J].Psychoneuroendocrinology，2018（93）：72.

[26]Geun SH，Cheol JD，Lee J，et al.Long-term depression of intrinsic excitability accompanied by the synaptic depression in the cerebellar Purkinje cells[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2017，37（23）：3464-3416.

[27]Artola A.Diabetes mellitus- and ageing-induced changes in the capacity for long-term depression and long-term potentiation inductions：toward a unified mechanism[J].European Journal of Pharmacology，2013，719（1-3）：161.

[28]Alzoubi KH，Khabour OF，Alhaidar IA，et al.Diabetes impairs synaptic plasticity in the superior cervical ganglion：possible role for BDNF and oxidative stress[J].Journal of Molecular Neuroscience，2013，51（3）：763-770.

[29]Jikun W，Ming H，Xudong Z.Depressive Symptoms，F(xiàn)amily Functioning and Quality of Life in Chinese Patients with Type 2 Diabetes[J].Canadian Journal of Diabetes，2015，39（6）：507-512.

[30]Hajebrahimi B，Kiamanesh A，Asgharnejad Farid AA，et al.Type 2 diabetes and mental disorders；a plausible link with inflammation[J].Cell Mol Biol（Noisy-le-grand），2016，62（13）：71-77.

收稿日期：2018-4-29；修回日期：2018-5-18

編輯/楊倩