釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI與Child-Pugh分級及血清指標(biāo)評價肝功能的對照研究

楊逸銘， 劉玉品， 周懂晶， 陳志遠(yuǎn)， 蕭煥明， 池曉玲

(廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第二附屬醫(yī)院; 廣東省中醫(yī)院 影像科, 廣東 廣州 510120)

肝功能評價在慢性肝病的治療選擇中起重要作用.通過評估肝臟功能，可對肝硬化甚至是肝腫瘤患者的治療策略、治療后肝功能衰竭的預(yù)防提供重要的信息[1-2].目前臨床上較為常見評價肝功能的方法為各種肝功能分級及血清學(xué)檢查等[3-5]. 釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA) 是一種用于磁共振成像(MRI)的肝膽造影劑.Gd-EOB-DTPA被認(rèn)為能通過主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，選擇性地運送到肝細(xì)胞內(nèi)，使正常肝實質(zhì)得到特異性增強(qiáng)[6].近年來研究顯示Gd-EOB-DTPA除了能鑒別肝臟病灶之外，肝細(xì)胞對Gd-EOB-DTPA攝取量與肝功能相關(guān)[7-10].但上述研究并未分析Gd-EOB-DTPA MRI增強(qiáng)掃描不同期像對于評價肝功能的意義.因此，本研究旨在使用多期像Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描將肝硬化患者肝實質(zhì)相對強(qiáng)化程度(relative enhancement，RE)與肝臟血清指標(biāo)水平、肝功能Child-Pugh分級進(jìn)行對比分析，探討各個期Gd-EOB-DTPA MRI增強(qiáng)掃描RE值對肝功能評估的臨床價值.

1 材料與方法

1.1 研究對象

本次回顧性研究得到了廣東省中醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn).收集2015年12月至2018年2月期間于廣東省中醫(yī)院診治并進(jìn)行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查的患者病歷資料，并判斷是否納入本次研究.排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)曾接受肝臟射頻消融、化療或曾行肝臟切除術(shù)的患者；(2)存在原發(fā)性硬化性膽管炎等膽道疾病；(3)圖像存在著嚴(yán)重的運動偽影；(4)Gd-EOB-DTPA MRI增強(qiáng)檢查與患者臨床資料間隔半年或以上.64例患者納入本次研究,其中包括男44例，女20例，年齡于21～67歲之間，平均(43.00±11.11)歲.肝硬化患者42例， 進(jìn)行Child-Pugh評分，其中A級者26例，B級者10例，C級者6例.肝功能正常的22例作為對照組.

1.2 MRI檢查

所有的MR圖像都是用3.0T磁共振(GE 3.0T HDMR)掃描儀進(jìn)行采集.所有患者均在禁食狀態(tài)下進(jìn)行影像學(xué)檢查.腹部8通道TORSOPA線圈， 橫軸位，層厚7 mm.掃描序列包括：屏氣快速自旋回波序列(FSE)脂肪抑制T1WI：TR/TE=165 ms/2.4 ms.屏氣快速自旋回波序列(FSE)脂肪抑制T2WI：TR/TE=7 500 ms/102 ms.DWI：SpineEcho EPI序列，b值為0～800 s/mm2．

增強(qiáng)掃描使用Gd-EOB-DTPA對比劑(德國拜爾)，按每千克體重0.1 mL，注射速率2 mL/s.靜脈注射對比劑后于20 s、60 s、120 s、5 min和20 min分別獲得動脈期、門脈期、靜脈期、延遲期和肝膽細(xì)胞期增強(qiáng)掃描圖像.

1.3 圖像處理和分析

于ADW4.6工作站上使用Funtool 2軟件使用感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，對肝實質(zhì)Gd-EOB-DTPA的攝取量進(jìn)行半定量分析.每個ROI大小為40～50 mm2，避開肉眼可見血管、肝內(nèi)膽管及囊腫等病灶，分別于肝右前葉、右后葉、肝左葉各放置一個ROI，測量出肝臟實質(zhì)的信號強(qiáng)度(signal intensity，SI)，結(jié)果取平均值.計算每個期相肝實質(zhì)的RE值，RE=(增強(qiáng)后SI-增強(qiáng)前SI)/增強(qiáng)前SI.

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組之間的RE值

各組的RE值見表1、圖1.經(jīng)單因素方差分析顯示：延遲期和肝膽細(xì)胞期組間RE值存在統(tǒng)計學(xué)差異(F=3.268，P<0.05;F=6.183，P<0.01).LSD法作組內(nèi)兩兩比較，延遲期對照組與Child-Pugh B組、Child-Pugh C組RE值之間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05).肝膽細(xì)胞期對照組與Child-Pugh B組、Child-Pugh C組RE值之間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，Child-Pugh A組與Child-Pugh B組、Child-Pugh C組RE值之間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05).

組別n動脈期20 s1)門脈期60 s2)靜脈期120 s3)延遲期5 min4)肝膽細(xì)胞期20 min5)對照組22-0.06±0.220.31±0.290.34±0.260.48±0.270.60±0.27Child-Pugh A組26-0.13±0.190.23±0.190.27±0.190.35±0.230.51±0.26Child-Pugh B組10-0.11±0.160.16±0.240.21±0.240.25±0.290.28±0.32Child-Pugh C組6-0.02±0.290.07±1.120.32±0.170.19±0.100.17±0.16

1)F值=0.714，P值=0.547； 2)F值=2.750，P值=0.051； 3)F值=0.931，P值=0.431； 4)F值=3.268，P值=0.027； 1)F值=6.183，P值=0.001

a.女，51歲，肝功能正常. b.男，58歲，肝功能Child-Pugh A級. c.男，66歲，肝功能Child-Pugh B級. d.女，66歲，肝功能Child-Pugh C級.

a.Female, 51 years old, normal liver function. b.Male, 58, child-pugh A. c.Male, 66 years old, child-pugh B. d. Female, 66 years old, child-pugh C.

圖1 正常人與不同Child-Pugh分級患者的MR圖像

Fig.1 MR images of normal person and different child-pugh classification patients

2.2 RE值與肝功能分級的ROC曲線

RE值與Child-Pugh分級的ROC曲線見表2、圖2.對照組VS Child-Pugh A組+Child-Pugh B組+Child-Pugh C組(Child-Pugh A級)，延遲期、肝膽細(xì)胞期RE值有意義(P<0.05)，AUC值分別為0.676(P=0.021)、0.702(P=0.008).對照組+Child-Pugh A組 VS Child-Pugh B組+Child-Pugh C組(Child-Pugh B級)，延遲期、肝膽細(xì)胞期RE值有意義(P<0.05)，AUC值分別為0.719(P=0.009)、0.819(P=0.000).對照組+Child-Pugh A組+Child-Pugh B組 VS Child-Pugh C組(Child-Pugh C級)，延遲期、肝膽細(xì)胞期RE值有意義(P<0.05)，AUC值分別為0.750(P=0.045)、0.859(P=0.004).

表2 肝實質(zhì)RE值評價肝功能的診斷效能Table 2 Diagnostic efficacy of liver parenchymal RE value in evaluating liver function

a. RE值診斷Child-PughA級的ROC曲線. b. RE值診斷Child-PughB級的ROC曲線. c. RE值診斷Child-PughA級的ROC曲線.

a. ROC curve of RE value diagnosed Child-Pugh class A. b. ROC curve of RE value diagnosed Child-Pugh class C. c. ROC curve of RE value diagnosed Child-Pugh class C.

圖2 RE值與Child-Pugh分級的ROC曲線

Fig.2 ROC curve of RE value diagnosed different child-pugh classification.

2.3 RE值與肝臟血清生化指標(biāo)的相關(guān)性

RE值與肝臟血清生化指標(biāo)之間的相關(guān)性分析見表3.肝膽細(xì)胞期RE值與ALB呈正相關(guān)(r=0.379，P=0.002)，與GLB呈負(fù)相關(guān)(r=-0.261，P=0.037)，與TBIL呈負(fù)相關(guān)(r=-0.325，P=0.019)，與DBIL呈負(fù)相關(guān)(r=-0.293，P=0.009)，與TBA呈負(fù)相關(guān)(r=-0.310，P=0.013).

表3肝膽細(xì)胞期RE值與血清生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

Table3CorrelationanalysisofserumbiochemicalindexandREvalueinhepatobiliaryphase

血清生化指標(biāo)r值P值A(chǔ)LB0.3790.002GLB-0.2610.037TBIL-0.3250.019DBIL-0.2930.009TBA-0.3100.013ALT-0.0580.646AST-0.1630.199ALP0.1930.126GGT-0.1010.425

3 討論

Gd-EOB-DTPA作為一種肝細(xì)胞特異性對比劑，能通過細(xì)胞膜的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽(organic anion transporting polypep tide，OATPB1/B3)從肝竇狀隙主動轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞內(nèi)，并通過多藥耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance related protein，MRP2)回流到肝竇狀隙或排出膽管內(nèi)[11].通過測量Gd-EOB-DTPA MRI增強(qiáng)掃描前后肝實質(zhì)的強(qiáng)化幅度，能對肝實質(zhì)Gd-EOB-DTPA的攝取進(jìn)行半定量分析，間接反映肝臟功能儲備情況.Xiao等[12]與Lee[13]研究結(jié)果顯示，肝臟Gd-EOB-DTPA攝取量隨著肝功能受損而下降，這與本研究結(jié)果相一致.本研究進(jìn)一步論證Gd-EOB-DTPA MRI增強(qiáng)掃描評估肝功能價值的同時，發(fā)現(xiàn)肝膽細(xì)胞期RE值對評估肝功能具有更高的臨床價值.

本研究對所有檢查患者進(jìn)行多期相Gd-EOB-DTPA MRI增強(qiáng)掃描，并將強(qiáng)化幅度RE值與臨床肝功能Child-Pugh分級對比分析，發(fā)現(xiàn)延遲期Child-Pugh B組、Child-Pugh C組RE值較對照組降低，肝膽細(xì)胞期Child-Pugh B組、Child-Pugh C組RE值分別較對照組、Child-Pugh A組降低(P<0.05).Child-Pugh A組RE值與對照組相比，并沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，推測在肝硬化期早期，患者肝功能儲備尚充足，肝臟Gd-EOB-DTPA攝取量尚未顯著下降.Child-Pugh B組、Child-Pugh C組RE值較Child-Pugh A組、對照組降低，提示中重度肝硬化患者受損肝細(xì)胞數(shù)目增加，影響肝實質(zhì)Gd-EOB-DTPA的攝取量，肝實質(zhì)信號減低.即Gd-EOB-DTPA MRI增強(qiáng)掃描RE值能反映肝臟受損程度.

基于Child-Pugh評分，本研究顯示對照組VS Child-Pugh A組+Child-Pugh B組+Child-Pugh C組，延遲期肝臟RE、肝膽細(xì)胞期肝臟RE的AUC值為0.676、0.702；對照組+Child-Pugh A組VS Child-Pugh B組+Child-Pugh C組，延遲期肝臟RE、肝膽細(xì)胞期肝臟RE的AUC值為0.719、0.819；對照組+Child-Pugh A組+Child-Pugh B組VS Child-Pugh C組，延遲期肝臟RE、肝膽細(xì)胞期肝臟RE的AUC值為0.750、0.859.對于各級肝硬化評分，肝膽細(xì)胞期Gd-EOB-DTPA對肝功能的診斷效能較高.文獻(xiàn)表明給藥20 min后肝細(xì)胞Gd-EOB-DTPA攝取量達(dá)到峰值[14]，因此肝膽細(xì)胞期Gd-EOB-DTPA MRI增強(qiáng)掃描RE值更能反映正常肝細(xì)胞的數(shù)量，對肝功能評估更有意義.

本研究在觀察Gd-EOB-DTPA對肝功能分級同時，還納入了9項血清生化指標(biāo)與Gd-EOB-DTP MRI增強(qiáng)掃描RE值進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示肝膽細(xì)胞期RE值與ALB、GLB、TBIL、DBIL、TBA 5項指標(biāo)相關(guān)性分析具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與ALT、AST、ALP、GGT 4項指標(biāo)相關(guān)性分析不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05).ALB水平反映肝臟的合成功能，而GLB水平與肝硬化導(dǎo)致的血清免疫球蛋白升高有關(guān)[13, 15].TBIL、DBIL水平反映肝臟攝取和排泄能力，類似的功能同樣也影響TBA水平[5].這些血清生化指標(biāo)同樣反映著肝功能.肝膽細(xì)胞期RE值與血清ALB呈正相關(guān)(r=0.379)，肝硬化時肝細(xì)胞受損會導(dǎo)致ALB合成減少，由于肝臟是體內(nèi)合成ALB的唯一器官，因此ALB水平能特異地反映肝臟的合成代謝功能.肝膽細(xì)胞期RE值和TBIL呈負(fù)相關(guān)(r=-0.325), 與Kim[16]和Talakic[17]等報道結(jié)果相一致(r值分別為-0.45和-0.68).由于Gd-EOB-DTPA和膽紅素使用共同的活性膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(OATPB1/B3)，肝硬化時肝臟攝取能力下降，并且血清膽紅素升高能競爭性地抑制肝細(xì)胞Gd-EOB-DTPA的攝取和分泌[17]，這可能是肝實質(zhì)RE值與TBIL相關(guān)性較好的原因.本研究表明，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)掃描肝膽細(xì)胞期RE值與血清生化指標(biāo)一樣，對評估肝功能具有一定價值.

本研究尚有一定的局限性:首先，所納入的病例數(shù)相對較少，尤其是Child-Pugh C組病例數(shù)只有6例，導(dǎo)致統(tǒng)計分析結(jié)果可能存在偏差性.其次,使用了一個Child-Pugh評分而非組織活檢來評價肝功能.雖然組織活檢一直被認(rèn)為是評價肝功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但Child-Pugh評分系統(tǒng)已廣泛運用臨床當(dāng)中，較組織活檢常見.此外，組織學(xué)上的抽樣誤差可導(dǎo)致疾病嚴(yán)重程度被低估[18].最后，本次研究使用信號強(qiáng)度評價肝功能，由于磁共振信號強(qiáng)度不是絕對值，與釓濃度存在非線性關(guān)系，不能定量評價肝功能[19-20].因此，今后尚需積累更大樣本，排除干擾因素.并將肝功能Child-Pugh評分、血清指標(biāo)與Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)相結(jié)合，對肝功能情況的評估則更可靠、準(zhǔn)確.

總之，Gd-EOB-DTP MRI增強(qiáng)掃描肝實質(zhì)RE值與肝功能評分及血清生化指標(biāo)一樣，能反映肝臟受損的程度.尤其是肝膽細(xì)胞期RE值，對于評價肝功能具有較高的診斷效能.Gd-EOB-DTP MRI增強(qiáng)掃描肝膽細(xì)胞期RE值可作為一種影像指標(biāo)(imaging biomark)，能為臨床評價肝功能提供一定的使用和參考價值.