定量霧化器改良高滲鹽水支氣管激發(fā)試驗(yàn)的臨床應(yīng)用價(jià)值

楊建雅， 陳遠(yuǎn)彬， 歐陽文偉， 吳蕾， 林琳， 周明娟

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院， 廣東 廣州 510115； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第二附屬醫(yī)院， 廣東 廣州 510115； 3.廣東省中醫(yī)院， 廣東 廣州 510115)

支氣管激發(fā)試驗(yàn)是支氣管哮喘診斷和治療評估必不可少的檢查[1-3]，2014年我國發(fā)布的肺功能指南第3部分就是組織胺和乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)[4]，而作為臨床最常用的激發(fā)劑——組胺和乙酰甲膽堿有一定的敏感性和特異性，但因安全性問題沒有得到中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的批準(zhǔn).目前，組胺和乙酰甲膽堿不能在國內(nèi)被合法采購和運(yùn)用于臨床檢查，導(dǎo)致支氣管激發(fā)試驗(yàn)在全國多家醫(yī)院被暫停使用，嚴(yán)重制約了哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的診治.

為了解決臨床上哮喘診斷的疑難問題，包括高滲鹽水、蒸餾水、冷空氣、運(yùn)動等間接支氣管激發(fā)試驗(yàn)再次被積極應(yīng)用到臨床.高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)通過改變氣道的滲透壓環(huán)境而誘發(fā)氣道痙攣，是生理性的刺激，檢測安全，價(jià)廉易得，容易實(shí)施，更加適合臨床用于哮喘患者測定氣道反應(yīng)性.本研究回顧性分析經(jīng)過配對后的行定量霧化器改良高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)的467例、乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)的659例患者的肺功能報(bào)告，對兩種激發(fā)試驗(yàn)的陽性率和患者激發(fā)后出現(xiàn)的臨床癥狀、體征等不良反應(yīng)進(jìn)行綜合評價(jià)，以期為臨床找到更加適用的激發(fā)方法.

1 資料和方法

1.1 一般資料

改良高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)1 094例患者，乙酰甲膽堿(methacholine，MCH)激發(fā)試驗(yàn)660例，通過傾向性評分法匹配性別、年齡、身高、體質(zhì)量、種族后，改良高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)467例患者，年齡5～80歲，其中男183例，女284例；MCH激發(fā)試驗(yàn)患者659例，年齡6～80歲，其中男268例，女391例.匹配后兩種激發(fā)試驗(yàn)患者在性別、年齡、民族、身高、體質(zhì)量等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(表1).

1.2 改良激發(fā)試驗(yàn)方法

1.2.1 肺功能檢測儀器及方法

采用德國耶格MasterScreen Diffusion肺功能儀檢測肺功能，患者簽署肺功能檢測知情同意書后，按我國最新肺功能檢查指南操作[5].主要檢測指標(biāo)：第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、1秒率(FEV1/FVC)、最高呼氣流速(PEF)、最大分鐘通氣量(MVV)、最大呼氣中期流量(FEF25%～75%)、用力呼氣50%肺活量的瞬間流量(FEF50%)、用力呼氣75%肺活量的瞬間流量(FEF75%)等.為了消除性別、年齡、身高、體質(zhì)量對肺功能值的影響，肺功能指標(biāo)以實(shí)測值占預(yù)計(jì)值百分比表示.

表1兩組基線資料
Table1Twogroupsofbaselinedata

組別性別/n(%)男女種族/n漢族/其他年齡身高/cmm/kg改良高滲鹽水183(39.2)284(60.8)467/039.2±15.8(35)160.5±15.8(35)58.2±12.4(59)乙酰甲膽堿268(40.7)391(59.3)658/140.8±16.0(39)160.5±12.6(161)59.0±12.4(58)t0.2500.7092.8110.0011.113P0.6170.4000.0941)0.9701)0.2921)

1)t檢驗(yàn),P>0.05.

1.2.2 改良激發(fā)試驗(yàn)操作方法

患者經(jīng)德國耶格APS Pro定量霧化激發(fā)試驗(yàn)系統(tǒng)吸入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4.5%氯化鈉(NaC1)霧化溶液，超聲霧化與傳統(tǒng)射流霧化的特點(diǎn)比較見表2，定量超聲霧化裝置可設(shè)置受試者吸氣時自動觸發(fā)儀器而釋出激發(fā)劑，同時設(shè)定吸氣起始后0.1 s開始給藥、每次吸氣給藥時間0.6～0.8 s，通過計(jì)算機(jī)自動計(jì)算患者累計(jì)吸入的激發(fā)劑量.參照超聲霧化吸入輸出功率、吸入時間和肺內(nèi)沉降率2%[6]計(jì)算每一步吸入的量，設(shè)置每一步吸入的高滲鹽水質(zhì)量分別為：15、30、60、120、240 mg，由于吸藥質(zhì)量遠(yuǎn)大于組織胺(質(zhì)量2.4 mg)和乙酰甲膽堿(質(zhì)量2.5 mg)激發(fā)實(shí)驗(yàn)，更換大功率霧化杯(900 mg/min)以適用高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)規(guī)程，詳細(xì)規(guī)程與設(shè)置見表3.每次霧化吸入60～90 s后測定FEV1，每相鄰2次霧化吸入的間隔不超過3 min，如果FEV1下降10%～15%，則下一次霧化吸入劑量不變；如果FEV1下降>15%，或已經(jīng)達(dá)到最大劑量且FEV1下降≤15%，則停止試驗(yàn)，繪制每個吸入期的劑量——反應(yīng)曲線.在此過程中如果FEV1值下降≥15%則診斷為高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)陽性[7].

表2 噴射霧化和超聲霧化特點(diǎn)比較Table 2 Comparison of the characteristics of spray atomization and ultrasonic atomization

表3 APSpro定量霧化器吸入高滲鹽水流程和設(shè)置Table 3 APSpro quantitative atomizer inhalation of hypertonic saline process and settings

1.2.3 支氣管激發(fā)試驗(yàn)的不良反應(yīng)評價(jià)

檢查結(jié)束后，對患者激發(fā)后出現(xiàn)的臨床癥狀、體征等不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)，采用統(tǒng)一的不良反應(yīng)問卷，由專業(yè)人員記錄受試者的癥狀.問卷記錄內(nèi)容包括：患者的一般資料、臨床癥狀、臨床診斷、不良反應(yīng)情況、處理方法、恢復(fù)時間等.其中，不良反應(yīng)癥狀包括：咳嗽、胸悶、氣緊、喘息、咽干、咽癢、咽痛、聲嘶、心悸、手顫、嘔吐、頭暈、頭痛、面紅、指端麻木、唇周麻木、其他反應(yīng)等.處理方法包括：①休息；②MDI吸入速效支氣管舒張劑；③霧化吸入速效支氣管舒張劑；④吸氧；⑤其他.

1.2.4 統(tǒng)計(jì)分析方法

2 結(jié)果

2.1 兩種激發(fā)試驗(yàn)陽性率的比較

改良高滲鹽水467例患者中激發(fā)試驗(yàn)陽性58例，乙酰甲膽堿659例患者中激發(fā)試驗(yàn)陽性62例，兩種激發(fā)試驗(yàn)陽性率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4).

2.2 兩種激發(fā)試驗(yàn)在不同診斷中陽性率的比較

兩種不同激發(fā)試驗(yàn)患者按臨床診斷分為擬診哮喘組、已診哮喘組、慢性咳嗽組、咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma, CVA)組.兩種激發(fā)試驗(yàn)各自組內(nèi)比較，改良激發(fā)試驗(yàn)在不同診斷陽性率對比中，已診哮喘患者陽性率高于慢性咳嗽患者OR=3.18，95%CI(1.59，6.33)，與其他組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，MCH激發(fā)試驗(yàn)中已診哮喘患者的陽性率高于擬診哮喘患者OR=0.31，95%CI(0.13，0.73)，與其他組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4).兩種激發(fā)試驗(yàn)組間的兩兩比較，在擬診哮喘組改良激發(fā)試驗(yàn)的陽性率高于MCH激發(fā)試驗(yàn)OR=2.84，95%CI(1.23，6.52)，其他3組對比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表5).

表4兩種激發(fā)試驗(yàn)總陽性率對比

Table4Comparisonoftotalpositiveratesintwoprovocationtests

組別n陽性(%)OR(95%可信區(qū)間)改良高滲鹽水46758(12.4)1.37(0.93,2.00)乙酰甲膽堿65962(9.4)

表5 兩種激發(fā)試驗(yàn)在不同組別陽性率的比較Table 5 Comparison of positive rates of two provocation tests in different groups

與慢性咳嗽組對比，1)P=0.001，95%CI:3.18(1.59，6.33)；與擬診哮喘組對比，2)P=0.005，95%CI:0.31(0.13，0.73)

2.3 兩種激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)的對比

兩種激發(fā)試驗(yàn)患者均出現(xiàn)不同程度咳嗽、胸悶、氣緊、呼吸困難等不良反應(yīng)，改良激發(fā)試驗(yàn)共有196例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，MCH激發(fā)試驗(yàn)共有226例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.009)，高滲鹽水不良反應(yīng)發(fā)生率高于MCH組.各種癥狀不良反應(yīng)發(fā)生率比較中，咳嗽、胸悶、氣緊、咽部不適在兩組中的發(fā)生率無差異(P>0.05)，呼吸困難發(fā)生率比較中兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.001)，改良激發(fā)試驗(yàn)患者呼吸困難的發(fā)生率高于MCH激發(fā)試驗(yàn)(表6，表7).

表6兩種激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)發(fā)生率對比1)

Table6Comparisonoftheincidenceofadversereactionsintwoprovocativetests

組別n有無發(fā)生率/%GS46711435324.4MCH65912653319.1

1)2=4.563，P=0.033.

表7 兩種激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)對比Table 7 Comparison of two kinds of provocative test adverse reactions n(%)

與MCH組比，2=10.715, 1)P=0.001.

3 討論

間接支氣管激發(fā)試驗(yàn)主要通過活化細(xì)胞(尤其是炎癥細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞)，使其釋放細(xì)胞介質(zhì)或細(xì)胞因子而引起繼發(fā)性的氣道收縮，主要包括高滲鹽水、蒸餾水、冷空氣、運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)等，高滲鹽水的敏感性高于運(yùn)動激發(fā)[8]、冷空氣和蒸餾水激發(fā).其敏感性和特異性與藥物激發(fā)試驗(yàn)相近，特異性高于乙酰甲膽堿[3]，且高滲鹽水與組胺在CVA中相關(guān)性較強(qiáng)[9].運(yùn)動-組胺激發(fā)試驗(yàn)雖然有較高的特異性，但安全性不及高滲鹽水，禁忌證較多[10].

臨床傳統(tǒng)用的高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)是用超聲霧化的方法吸入霧化液，應(yīng)用超聲波震動的原理將藥液汽化成霧粒，隨病人深而慢的吸氣吸入終末支氣管及肺泡.超聲霧化產(chǎn)生的霧液顆粒直徑約3.7～10.5 μm[6]，顆粒較大且霧液量大，容易沉降于大氣道，上呼吸道疾患可優(yōu)先選擇；但不易沉積于下呼吸道，不利于痰液的排出，且需要患者保持深吸氣的配合，耗時長.同時由于超聲霧化器為持續(xù)霧化輸出，每個受試者吸入的量與呼吸頻率、潮氣量密切相關(guān)，無法定量定性計(jì)算氣道高反應(yīng)性，持續(xù)輸出的霧化顆粒散布到空氣中對操作者、其他受試者有較大的影響，不利于臨床常規(guī)開展.本研究采用的APS Pro定量霧化器改良的高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)在于:①采用以壓縮空氣為驅(qū)動力，利用氣流壓力通過霧化杯將藥物撞擊成微小顆粒，并且通過電腦設(shè)置只在潮氣呼吸吸氣中段0.3～0.8 s給藥，相對于超聲霧化不間斷霧化的方式更節(jié)省藥物、可定量計(jì)算吸入的藥量，避免產(chǎn)生的霧化顆粒擴(kuò)散到測試室內(nèi)影響操作醫(yī)生或其他受試者；②APS Pro定量霧化器更換了大功率霧化杯，霧化功率可達(dá)900 mg/min(一般霧化杯僅160～240 mg/min，適用于吸入總劑量較小的組胺和MCH支氣管激發(fā)測試)，產(chǎn)生的霧粒直徑平均為4.5 μm，此直徑的微粒能使藥物迅速彌散，隨氣流進(jìn)入肺內(nèi)，以重力沉積和布朗運(yùn)動方式彌散沉積于支氣管和肺組織，且接觸面廣泛，吸入時僅要求患者用潮氣量呼吸，即使是嚴(yán)重氣促而無法做深呼吸的患者也能配合使用，適合更多患者進(jìn)行測試.

經(jīng)典的乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)在國內(nèi)外多項(xiàng)與高滲鹽水試驗(yàn)的對比研究均表明：高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)具有與乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)相近的敏感性[11].雖然高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)的敏感性及特異性不及指南公認(rèn)的組胺、乙酰甲膽堿高，目前沒有辦法替代乙酰甲膽堿，但有研究報(bào)道，高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)無假陽性試驗(yàn)，與臨床癥狀更為一致[9,12].因此可嘗試作為支氣管激發(fā)試驗(yàn)的一種替代方法來推廣應(yīng)用.

本研究得出定量霧化器改良激發(fā)試驗(yàn)與MCH激發(fā)試驗(yàn)總的陽性率無差異，表明改良激發(fā)試驗(yàn)有與乙酰甲膽堿相近的敏感性；在兩種激發(fā)劑組內(nèi)對比中，改良激發(fā)試驗(yàn)在已診哮喘患者的陽性率高于慢性咳嗽患者，MCH激發(fā)試驗(yàn)中已診哮喘患者的陽性率高于擬診哮喘患者，兩種激發(fā)劑在已診哮喘患者中的陽性率均高的原因在于哮喘患者本身存在氣道高反應(yīng)性，部分患者可能存在治療不規(guī)范或者哮喘再發(fā)作的問題，所以激發(fā)試驗(yàn)的陽性率較高；在兩種激發(fā)劑組間比較中，改良激發(fā)試驗(yàn)在擬診哮喘患者中的陽性率高于MCH激發(fā)試驗(yàn)，表明改良激發(fā)試驗(yàn)在擬診哮喘患者的敏感性高于MCH激發(fā)試驗(yàn)，更適合臨床哮喘的診斷.兩種激發(fā)劑不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異，改良激發(fā)試驗(yàn)患者出現(xiàn)呼吸困難情況多于乙酰甲膽堿，可能的原因在于行改良激發(fā)試驗(yàn)的過程中病人吸入高滲鹽水的時長為34.00 s，乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)患者吸入藥物的時長為9.88 s.雖然生理鹽水的刺激較乙酰甲膽堿溫和，但患者接受生理鹽水的刺激時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于乙酰甲膽堿，而且長時間的深長呼吸可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)輕度過度通氣，從而引起呼吸困難的情況出現(xiàn)，所以對于本身存在氣道高反應(yīng)的呼吸系統(tǒng)疾病的患者，改良激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)發(fā)生率可能稍高于乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)，還有待更大樣本的研究來驗(yàn)證.

目前組胺和乙酰甲膽堿被暫停運(yùn)用于臨床檢查，哮喘的診斷面臨困境，有研究顯示高滲鹽水在哮喘的診斷中可作為乙酰甲膽堿的補(bǔ)充，敏感性高于運(yùn)動激發(fā)，能可靠地反應(yīng)患者的氣道反應(yīng)性，提高哮喘的確診率，用于哮喘患者的病情的評估及指導(dǎo)治療[13-16].本研究采用的改良高滲鹽水支氣管激發(fā)試驗(yàn)得出與乙酰甲膽堿相近的敏感性，相對安全，價(jià)廉易得，適合在臨床推廣應(yīng)用，尤其適合在基層醫(yī)院推廣，改良高滲鹽水支氣管激發(fā)試驗(yàn)將為臨床支氣管哮喘的診斷提供一種新方法.

為了進(jìn)一步改良這種技術(shù)，本小組將和肺功能技術(shù)人員協(xié)作改進(jìn)改良高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)的操作規(guī)程，并與開展組胺或乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)單位合作，交叉對比組胺或乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)陽性率和定量霧化器改良高滲鹽水支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性率及不良反應(yīng)，以期能制定出更適合臨床使用的高滲鹽水支氣管激發(fā)試驗(yàn)方案.