丹參注射液聯(lián)合低分子肝素鈉治療孕早期子宮動(dòng)脈血流阻力偏高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床觀察

張海琳，易 蕾

（廣西南寧市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)［1］，2008年美國(guó)生殖協(xié)會(huì)則將其定義為2次或2次以上。其病因涉及免疫、遺傳、解剖、感染及胚胎畸形等因素［2］。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠流產(chǎn)率高達(dá)50%～70%［3］。多項(xiàng)研究［4-7］表明流產(chǎn)次數(shù)與子宮動(dòng)脈血流成正比，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮動(dòng)脈血流阻力偏高，可能引起孕早期的生化妊娠、胎停，孕中期的胎兒生長(zhǎng)受限甚至孕晚期還可能出現(xiàn)妊高癥。我科用丹參注射液聯(lián)合低分子肝素鈉治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)取得較好療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

共80例，均為2015年9月至2017年2月我院住院保胎治療的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，隨機(jī)分為兩組各40例。治療組年齡25～36歲，平均（31.2±2.4）歲；平均孕周（7.8±1.9）周；流產(chǎn)次數(shù)2～5次，有2次流產(chǎn)史28例，大于等于3次流產(chǎn)史12例。對(duì)照組年齡24～35歲，平均（30.2±2.6）歲；平均孕周（7.6±2.3）周；流產(chǎn)次數(shù)2～4次，有2次流產(chǎn)史27例，大于等于3次流產(chǎn)史13例。兩組年齡、流產(chǎn)次數(shù)及孕周比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［8］。同一性伴侶連續(xù)自然流產(chǎn)3次及3次以上。但近年來(lái)許多學(xué)者提出將連續(xù)發(fā)生的2次自然流產(chǎn)納入復(fù)發(fā)性流產(chǎn)范疇，原因是連續(xù)2次自然流產(chǎn)后，再次妊娠的流產(chǎn)率高達(dá)50%以上，需要開始藥物干預(yù)治療。

中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：腎虛血瘀型滑胎參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］。屢孕屢墮或應(yīng)期而墮，腰酸，頭暈，面色晦暗，舌質(zhì)淡邊有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈細(xì)滑、尺脈沉，辨證為腎虛血瘀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)，本次妊娠孕周范圍為5～12周；②脈沖多普勒超聲在停經(jīng)第5～6周間檢測(cè)子宮動(dòng)脈血流，至少有一側(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（RI）=（收縮期峰值流速-舒張末期流速）/收縮期峰值流速大于或等于0.8，或雙側(cè)子宮動(dòng)脈收縮期峰值流速/舒張末期流速（S/D）比值之和大于或等于12。和/或具有凝血檢測(cè)指標(biāo)異常，尤其是D-二聚體（D－Dimer）值；③基礎(chǔ)性激素、甲狀腺、血糖水平基本正常；④抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體以及抗心磷脂抗體結(jié)果均陰性；⑤符合中醫(yī)腎虛血瘀的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并內(nèi)分泌疾病或患有嚴(yán)重感染、血栓性疾病、腎臟病、肝功能不全等全身性疾??；②近2個(gè)月使用抗凝或促纖溶藥物，以及服用避孕藥；③有低分子肝素鈉禁忌證，如血小板減少癥、血友病、活動(dòng)性消化系統(tǒng)潰瘍及肝腎功能不全等；④近1周有陰道出血或B超提示有中量宮腔積液；⑤丈夫精液檢查異常；⑥對(duì)研究藥物過(guò)敏。

2 治療方法

常規(guī)治療：肌內(nèi)注射黃體酮40mg，日1次，至妊娠12周；必要時(shí)加用HCG2000U，日1次；常規(guī)補(bǔ)充葉酸及維生素E；中藥予壽胎丸為主方辯證加減。

對(duì)照組：自保胎之日起，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予低分子肝素鈉注射液（齊魯制藥，批號(hào)H20030429），維持用量為5000IU臍周皮下注射，日1天，10天為一療程，根據(jù)病情治療1～2個(gè)療程；為預(yù)防低分子肝素鈉導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，孕2個(gè)月可補(bǔ)充鈣劑。

治療組：自保胎之日起，在常規(guī)治療及對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加予靜脈滴注丹參注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)Z33020177）20mL溶于5%葡萄糖液250mL，日1次，10天為一療程，根據(jù)病情治療1～2個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)

用藥后10天復(fù)查B超了解胚胎生長(zhǎng)發(fā)育情況及子宮動(dòng)脈血流阻力值變化情況，同時(shí)結(jié)合孕周動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血P、β-HCG水平、雌激素、肝功、腎功及血漿D-二聚體結(jié)果。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［10］。治愈：B超示胎兒生長(zhǎng)發(fā)育良好，子宮動(dòng)脈血流阻力值降至正常（正常值為經(jīng)陰道B超查子宮動(dòng)脈血流，若雙側(cè)RI值小于等于0.8或S/D（左側(cè)+右側(cè)）小于等于12），β-HCG、P水平與孕周相符。有效：B超示胎兒存活，子宮動(dòng)脈血流阻力值有所下降，β-HCG、P水平與孕周相符。無(wú)效：子宮動(dòng)脈血流阻力值并未下降反而明顯上升，甚至出現(xiàn)陰道流血量多，腹痛加重，轉(zhuǎn)為難免流產(chǎn)；或者超聲及β-HCG顯示妊娠停止。

5 治療結(jié)果

兩組臨床療效比較見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組平均住院天數(shù)比較見(jiàn)表2。

表2 兩組平均住院天數(shù)比較 （天）

兩組治療前后子宮動(dòng)脈血流阻力指標(biāo)比較見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后左側(cè)RI 值、右側(cè)RI 值及雙側(cè)S/D之和指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組治療前后左側(cè)RI 值、右側(cè)RI 值及雙側(cè)S/D之和指標(biāo)比較 （±s）

組別 例 時(shí)間 左側(cè)RI值 右側(cè)RI值 雙側(cè)S/D之和治療組 40 治療前 0.92±0.08 0.93±0.06 16.22±0.32治療后 0.63±0.17 0.65±0.15 11.02±0.43對(duì)照組 40 治療前 0.90±0.09 0.89±0.06 16.36±0.16治療后 0.76±0.23 0.72±0.20 12.76±0.33

兩組不良事件發(fā)生情況比較見(jiàn)表4。

表4 兩組不良事件發(fā)生情況 （例）

因陰道出血事件停止用藥5例，肝酶升高19例，服用多烯磷脂酰膽堿膠囊對(duì)癥治療后肝酶均基本恢復(fù)正常。

隨訪至孕16周。治療組37例孕16周行B超檢查提示胎兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況良好，其中5例提示子宮動(dòng)脈血流阻力指標(biāo)稍高；對(duì)照組33例孕16周行B超檢查提示30例胎兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況良好，9例提示子宮動(dòng)脈血流阻力指標(biāo)稍高，2例出現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩現(xiàn)象，1例出現(xiàn)胚胎停育。

6 討 論

研究表明，約66%的反復(fù)自然流產(chǎn)婦女至少有一種遺傳性或獲得性止血功能異常［11］，這種止血功能異常被稱為血栓前狀態(tài)（PTS）。有學(xué)者提出，經(jīng)超聲多普勒檢查得出的子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)可作為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的觀察指標(biāo)［12-14］。臨床上，許多患者凝血功能及D二聚體未見(jiàn)明顯異常，但是子宮動(dòng)脈血流阻力卻很高。抗凝治療被公認(rèn)為對(duì)于血栓前狀態(tài)有效的治療方法，包括低分子肝素鈉、阿司匹林及中藥等［15］。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明低分子肝素鈉可以顯著改善血栓前狀態(tài)指標(biāo)，有效治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，改善妊娠結(jié)局［16］。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬中醫(yī)“滑胎”范疇。引起滑胎的病機(jī)主要為母體沖任受損及胎元不固。胎元穩(wěn)固的根本為腎氣強(qiáng)盛，母體沖任的強(qiáng)盛也多責(zé)之于腎。中醫(yī)認(rèn)為，子宮動(dòng)脈血流阻力過(guò)高，可辨證為“血瘀證”。腎虛與血瘀往往相互依存，《傅青主女科》記載：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”。因此，對(duì)于子宮動(dòng)脈血流異常引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多腎虛為本，血瘀為標(biāo)。“凡血癥，總以祛瘀為要”［16］。丹參具有活血養(yǎng)胎、祛瘀消積、清熱除煩等功效。丹參注射液中主要含有丹參素、丹酚酸、迷迭香酸等多種水溶性酚酸類成分，含有微量的丹參酮ⅡA等脂溶性成分，具有改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等多種藥理作用，故丹參注射液可起到改善機(jī)體微循環(huán)、降低血黏度、降低子宮動(dòng)脈血流阻力作用。

隨著對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因?qū)W的深入研究，低分子肝素鈉對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴有血栓前狀態(tài)的治療效果已得到認(rèn)同［18］。低分子肝素是AT-Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，且對(duì)血小板影響小，不能通過(guò)胎盤屏障，對(duì)胎兒不會(huì)產(chǎn)生致畸影響。但是相關(guān)研究表明，肝素可引起骨質(zhì)疏松、出血傾向、血小板減少、過(guò)敏性發(fā)應(yīng)等不良反應(yīng)［19］。而且肝素在應(yīng)用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)時(shí)的適應(yīng)證、劑量、安全性等多個(gè)問(wèn)題還存在爭(zhēng)議［20］。另外，對(duì)于高血壓、高血脂、糖尿病史、肝腎功能不全及有消化道潰瘍病史等的患者，應(yīng)用低分子肝素鈉時(shí)間較長(zhǎng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，丹參注射液聯(lián)合低分子肝素鈉治療子宮動(dòng)脈血流阻力偏高型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。