玻璃體腔注射抗VEGF聯(lián)合七葉洋地黃雙苷滴眼液治療滲出型老年黃斑變性的療效觀察

陳潔，周麗琴，章崢嶸

年齡相關(guān)性黃斑變性也稱衰老性黃斑變性或老年黃斑變性（AMD），是中老年人群常見的眼科疾病[1]。目前眼科臨床尚無AMD有效的根治方法，臨床防治方面主要包括常規(guī)應(yīng)用抗氧化劑維生素 C和E等，也有對濕性型AMD采用放射線、激光及手術(shù)治療，但副作用大，危險(xiǎn)性高，易復(fù)發(fā)，患者的接受度較低[2]。隨著對AMD研究的深入，有報(bào)道稱脈絡(luò)新生血管（CNV）是AMD視力減退的主要原因，因此也為抗VEGF應(yīng)用于AMD的治療提供了理論依據(jù)[3]。本研究觀察玻璃體腔注射抗VEGF聯(lián)合七葉洋地黃雙苷滴眼液治療滲出型AMD的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2015年 1月至2016年1月浙江省嘉興市第一醫(yī)院收治的80例AMD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》AMD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；熒光素眼底血管造影（FFA）檢查熒光素滲漏及黃斑區(qū)有CNV生成；最佳矯正視力＜0.2；患者同意治療方案并配合隨訪。排除：合并白內(nèi)障、青光眼及糖尿病視網(wǎng)膜病變等其他眼科疾??；嚴(yán)重肝腎疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各40例。觀察組男23例，女17例；患眼58只，左眼30只，右眼28只；年齡60～79歲，平均（64.56±4.71）歲。對照組男22例，女18例；患眼56只，左眼28只，右眼28只；年齡60～76歲，平均（65.55±4.54）歲。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 對照組采用玻璃體腔注射抗VEGF治療，用藥前對患者進(jìn)行詳細(xì)的常規(guī)檢查，患者取仰臥位，進(jìn)行眼球表面麻醉，嚴(yán)格沖洗結(jié)膜囊，沖洗過程配合使用聚維酮碘。開瞼器常規(guī)開瞼，抗VEGF均采用雷珠單抗（Novartis Pharma Stein AG），采用1ml一次性注射器抽吸0.05ml藥物，注射位置選擇顳下方角鞏膜緣后3.5mm處。適時(shí)進(jìn)行眼壓檢測，同時(shí)詢問患者的光感情況，當(dāng)患者確認(rèn)具有正常光感，且眼壓檢測結(jié)果正常，涂抹適量妥布霉素地塞米松眼膏（齊魯制藥有限公司）于結(jié)膜囊處，最后無菌紗布包封術(shù)眼。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用七葉洋地黃雙苷滴眼液治療（德國PharmaStullnGmbH），1～ 2滴/次，每天早中晚各1次。連續(xù)治療6個(gè)月，如出現(xiàn)最佳矯正視力下降10個(gè)字母，黃斑中央?yún)^(qū)厚度（CMT）增加100 m，發(fā)生新的熒光滲漏則再次注射。兩組均進(jìn)行常規(guī)藥物治療，口服維生素E胭脂酸（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠）100mg，3次/d，口服葡萄糖酸鋅（海南制藥廠有限公司）70 mg，2 次/d，連續(xù)使用兩個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后測最佳矯正視力，包括數(shù)指/眼前、手動/眼前～ 0.02、0.02～0.1、0.1～0.4；CMT采用光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查黃斑中心凹水平及垂直方位，運(yùn)用OCT自帶測量軟件計(jì)算中心凹處視網(wǎng)膜色素上皮至視網(wǎng)膜內(nèi)表面距離，即CMT；采用非接觸式眼壓計(jì)測算治療前后的眼壓；采用DCU12全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行眼部掃描，記錄眼動脈（OA）、視網(wǎng)膜中央動脈（CRA）、收縮期峰值血流速度（PSV）、舒張末期血流速度（EDV）及阻力指數(shù)（RI）；治療期間隨訪，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.00統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組注射次數(shù)及治療前后視力比較 觀察組注射（6.45±1.03）次，對照組注射（8.23±2.12）次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.453，P＜0.05）。兩組視力治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.654、0.326，均P＜0.05），且治療后觀察組顯著優(yōu)于對照組（Z=0.312，P ＜ 0.05）。見表 1。

表1 兩組治療前后視力比較 眼

2.2 兩組治療前后CMT、眼壓比較 治療后觀察組CMT顯著低于對照組（t=9.545，P＜0.05），兩組治療后眼壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.432，P＞ 0.05）。見表2。

表2 治療前后CMT、眼壓比較

2.3 兩組治療前后眼部動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療后OA、CRA PSV、EDV均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≥5.061，均P＜0.05），兩組治療前后RI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≤1.776，均 P ＞ 0.05）。見表 3。

表3 兩組治療前后眼部動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組高眼壓3例，瘙癢2例，視網(wǎng)膜充血2例；對照組高眼壓2例，瘙癢1例，視網(wǎng)膜充血1例；兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.043，P＞0.05）。

3 討論

AMD患者發(fā)病年齡多為50歲以上，發(fā)病早期無明顯自覺癥狀[5]，隨病情發(fā)展出現(xiàn)進(jìn)行性視力損害，病變發(fā)展到一定程度后患眼出現(xiàn)視物模糊、中心視力減退及視物變形。AMD在部分歐美國家是＞65歲老人喪失視力的首要原因[6]。AMD發(fā)病率及致盲率隨年齡增長而增加，已成為當(dāng)前我國老年人防盲的突出問題[7]。目前，大多數(shù)關(guān)于AMD視力減退的機(jī)制的研究均證實(shí)CNV導(dǎo)致AMD視力減退、CMT變厚的主要原因，而眼內(nèi)組織VEGF的過量表達(dá)是CNV形成的病理基礎(chǔ)，基于此原理臨床已將抗VEGF藥物用于AMD的治療。Narayan等[8]研究顯示雷珠單抗配合常規(guī)口服藥物治療AMD后CMT降幅達(dá)43.23%，視力也得到明顯改善。

雷珠單抗是眼科常用的單克隆抗體片段的重組體，分子質(zhì)量較小，這一優(yōu)點(diǎn)使得雷珠單抗對視網(wǎng)膜組織滲透性與穿透力較強(qiáng)，注入玻璃體腔后生物利用度達(dá)到50%～60%[9]。雷珠單抗具有更廣泛的作用位點(diǎn)，對多個(gè)生物學(xué)活性的VEGF-A 異構(gòu)體的良好親和力[10]，對VEGF-A與同源受體VEGFR-1及VEGFR-2的結(jié)合具有抑制作用，達(dá)到減少新生血管及微血管瘤的目的。但值得注意的是雷珠單抗無法從根本上減少VEGF的生成，長期、重復(fù)注射加重炎癥等并發(fā)癥。本研究顯示觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善情況更佳，這主要與中藥藥物滴眼液的協(xié)同作用有關(guān)。

七葉洋地黃雙苷滴眼液由德國研究者研制，主要成分為洋地黃與七葉苷，在歐美國國家已得到成熟運(yùn)用[11]，其液入眼后參與眼部多條體液循環(huán)到達(dá)眼底而發(fā)揮藥效，牛靜宜等[12]研究證實(shí)七葉亭苷對脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜微循環(huán)具有增強(qiáng)作用，洋地黃能夠激活視網(wǎng)膜色素上皮酶增加其活性，增加視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）功能，恢復(fù)受到損傷但未死亡神經(jīng)細(xì)胞[13]。本研究結(jié)果顯示觀察組眼部主要動脈PSV、EDV均高于對照組，表明聯(lián)合七葉洋地黃雙苷滴眼液能更顯著的改善視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血流動力學(xué)；進(jìn)而對血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，以增強(qiáng)組織細(xì)胞新陳代謝，細(xì)胞營養(yǎng)充足更利于病理組織修復(fù)，促進(jìn)視功能恢復(fù)。