參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)

朱舒兵，鄧 莉，唐曉紅

（重慶市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，重慶 401120）

參芎葡萄糖注射液是由丹參素及鹽酸川芎嗪組成的注射液，為中西藥復(fù)方制劑，目前按照化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理，臨床常用于治療閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾?。?］。自上市以來，其不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)最常見，也有循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)和呼吸系統(tǒng)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、胸悶、心悸、呼吸急促、喉頭水腫等，主要發(fā)生于用藥30 min內(nèi)（61．00%），最遲發(fā)生于連續(xù)用藥2周后，經(jīng)停藥及對(duì)癥治療，均好轉(zhuǎn)或痊愈［2-9］。但其用藥人群特征、不良反應(yīng)發(fā)生率及影響因素等，目前尚無大樣本的系統(tǒng)性研究報(bào)道，故本研究中對(duì)參芎葡萄糖注射液上市后的安全性進(jìn)行了再評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1．1 資料來源

選取2015年1月1日至2016年1月31日重慶市4家使用參芎葡萄糖注射液（貴州景峰注射劑有限公司生產(chǎn)）的醫(yī)院（2家三級(jí)甲等醫(yī)院，1家二級(jí)醫(yī)院和1家中醫(yī)院）的住院患者，回顧性分析患者一般資料、藥品應(yīng)用情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況。本方案于2014年10月經(jīng)重慶市第九人民醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)、醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)論證通過，不需與患者簽署知情同意書。

1．2 方法

采用嵌入式病例對(duì)照研究方法，在不干涉醫(yī)生用藥的情況下，對(duì)應(yīng)用貴州景峰注射劑有限公司生產(chǎn)的參芎葡萄糖注射液的住院患者進(jìn)行分析。所有患者填寫《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)篩選卡》，內(nèi)容包括醫(yī)院基本信息、患者基本信息、參芎葡萄糖注射液用藥情況、合并用藥情況及觀察結(jié)果。按照符合適應(yīng)證、不良反應(yīng)、與觀察藥品有關(guān)的原則，發(fā)生藥品不良反應(yīng)／不良事件的患者填寫《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)病例組》，內(nèi)容包括患者基本信息、參芎葡萄糖注射液使用情況、合并用藥及治療措施、不良反應(yīng)／不良事件出現(xiàn)情況、不良反應(yīng)／不良事件評(píng)價(jià)、實(shí)驗(yàn)室檢查及生命體征等。按照同期（±7 d）使用、原發(fā)疾病相同、未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)／不良事件、病例組比對(duì)照組為1∶4，填寫《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)對(duì)照組》，內(nèi)容含患者基本信息、參芎葡萄糖注射液使用情況、合并用藥及治療措施、實(shí)驗(yàn)室檢查及生命體征等。

監(jiān)測(cè)周期為開始用藥密切觀察30 min，30 min后由醫(yī)護(hù)人員定期檢查或由患者主動(dòng)匯報(bào)，患者出院后電話回訪至用藥后7 d停止，但7 d后仍接受患者主動(dòng)匯報(bào)。

1．3 核查與驗(yàn)收

為保證調(diào)查數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，所有調(diào)查表均進(jìn)行核查（包括自核及他核）和驗(yàn)收。質(zhì)量控制人員對(duì)調(diào)查內(nèi)容進(jìn)行全面檢查，如缺、漏、誤、字跡模糊不清、邏輯或分析錯(cuò)誤等，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤、缺漏等應(yīng)及時(shí)更正和補(bǔ)填，如有疑問可進(jìn)行討論、核實(shí)。每份調(diào)查表按照醫(yī)院編碼、住院號(hào)、第幾次住院等分門別類進(jìn)行編碼、錄入、存放，以保證每份調(diào)查表都能找到住院病歷的原型。

2 結(jié)果

2．1 總體情況

共收回篩選卡4 075份，剔除37份重復(fù)篩選卡，合格4 038份（99．09%）。其中重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院（三級(jí)甲等）合格篩選卡為1 928份，占47．75%；重慶市第九人民醫(yī)院（三級(jí)甲等）合格篩選卡為938份，占23．23%；重慶九龍坡區(qū)第二人民醫(yī)院（二級(jí)醫(yī)院）合格篩選卡為699份，占17．31%；重慶市云陽縣中醫(yī)院（二級(jí)醫(yī)院）合格篩選卡為473份，占11．71%；對(duì)276份報(bào)告（核查率為276／4 038＝6．84%）進(jìn)行真實(shí)性核查，核查合格率為100．00%。收回《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)病例組》篩選卡7份，《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)對(duì)照組》篩選卡28份，合格35份，合格率為100．00%。

2．2 患者一般情況

基礎(chǔ)疾?。河盟幦巳旱幕A(chǔ)疾病涉及系統(tǒng)以循環(huán)系統(tǒng)最多，詳見表1。使用參芎葡萄糖注射液患者所在科室以骨科為主（累積占34．10%），其次為內(nèi)科、腫瘤科、老年科等其他科室（占65．90%）。

表1 參芎葡萄糖注射液用藥人群排名前10的基礎(chǔ)疾病

患者性別與年齡：4 038例合格病例中，患者男女比例為 1．34∶1（2312 ／1726）；平均年齡 51 歲，最小 2 歲，最大101歲，主要年齡段為45歲以上，累計(jì)達(dá)82．34%。詳見表2。

既往過敏史：結(jié)果見表3。

2．3 用藥情況

結(jié)果見表4和表5?；颊呃鄯e用藥天數(shù)1～68 d，平均8d；均為靜脈滴注給藥，給藥速率以21～40滴／分為主。

表2 參芎葡萄糖注射液使用人群年齡分布

表3 參芎葡萄糖注射液使用人群過敏史情況

表4 參芎葡萄糖注射液給藥速率

2．4 合并用藥與混用藥

合并用藥以中成藥、抗微生物藥、消化系統(tǒng)藥、心血管系統(tǒng)藥和神經(jīng)系統(tǒng)藥為主，詳見表6。1 793例合并使用了1種藥品，1 676例合并使用了2種藥品，83例合并使用了3種及以上藥品。共有3例將參芎葡萄糖注射液與其他藥物同瓶混滴，全部為胰島素注射液。

2．5 不良反應(yīng)／不良事件發(fā)生情況

共發(fā)生不良反應(yīng)／不良事件7例，總發(fā)生率為1．73‰，按Poisson分布估計(jì)本項(xiàng)調(diào)查不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的95%CI為 4．32～16．56 例。不良反應(yīng)分別為皮疹、瘙癢2例，皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐1例，惡心、嘔吐1例，惡心、心悸1例，心悸1例，靜脈炎1例。不良反應(yīng)／不良事件狀態(tài)嚴(yán)重程度均為“一般”，其中1例報(bào)告類型為“新的一般”（靜脈炎）。出現(xiàn)不良反應(yīng)／不良事件的時(shí)間均為用藥后1～5 d內(nèi)，批號(hào)無聚集性，均在2 d內(nèi)好轉(zhuǎn)或痊愈，治療以停藥、對(duì)癥治療為主，預(yù)后均為好轉(zhuǎn)或痊愈，不良反應(yīng)／不良事件對(duì)基礎(chǔ)疾病無影響。不良反應(yīng)／不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)5例為“很可能”，2例為“可能”。

表6 參芎葡萄糖注射液合并用藥頻數(shù)前20位藥品

發(fā)生不良反應(yīng)／不良事件的7例患者，基礎(chǔ)疾病分別為膝關(guān)節(jié)外傷、骨折、腦供血不足、急性胰腺炎、高血壓合并冠心病各1例，腰椎管狹窄癥2例；均有合并用藥，主要為注射用七葉皂苷鈉、注射用血栓通、注射用頭孢呋辛鈉、注射用血塞通、天麻素注射液。

3 討論

3．1 不良反應(yīng)發(fā)生率

本研究共觀察到7例藥品不良反應(yīng)／不良事件。根據(jù)藥品不良反應(yīng)發(fā)生率分類標(biāo)準(zhǔn)（十分常見為≥1／10，常見為≥1／100～＜1／10，偶見為≥1／1000～＜1／100，罕見為≥1／10 000～＜1／1 000，十分罕見為 ＜1／10 000），本研究中不良反應(yīng)／不良事件發(fā)生率為“偶見”。本研究中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)／不良事件，可能與選取的監(jiān)測(cè)醫(yī)院及樣本量有關(guān)。本次選擇的二級(jí)以上醫(yī)院，其醫(yī)療水平和規(guī)范化用藥水平均較高，對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)／不良事件的預(yù)防和處理均較有經(jīng)驗(yàn)，4 000多例的樣本量難以發(fā)現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)／不良事件。而不良反應(yīng)／不良事件出現(xiàn)的概率可能會(huì)隨著人群地域分布、種群、生活環(huán)境、習(xí)慣、季節(jié)的不同而不同，另外，本項(xiàng)調(diào)查僅限于重慶市部分地區(qū)，對(duì)于實(shí)際應(yīng)用人群已遍及全國的藥品來說還尚顯不足。

表5 參芎葡萄糖注射液用藥頻率及用量

3．2 用藥情況

參芎葡萄糖注射液說明書的適應(yīng)證為閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病。缺血性血管疾病隨著發(fā)生部位的不同，會(huì)導(dǎo)致缺血組織器官的損傷，在腦血管系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致閉塞性腦血管疾病，在心血管系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致急性冠脈綜合征、無癥狀心肌缺血、穩(wěn)定性心絞痛、肺源性心臟病、心力衰竭等。參芎葡萄糖注射液具有改善冠狀動(dòng)脈供血，降低心肌耗氧量、有效保護(hù)血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)等作用，可有效緩解心肌缺血狀態(tài)［10］。在腎臟，會(huì)導(dǎo)致腎功能受損，進(jìn)而發(fā)展為腎病綜合征、腎功能衰竭。參芎葡萄糖注射液同時(shí)可使血管內(nèi)皮細(xì)胞中前列環(huán)素（PGI2）生成增多，增加腎臟血流量，有效清除機(jī)體的氧自由基，改善腎臟供血，抑制脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止血栓形成；減輕腎小球高內(nèi)壓、高濾過，抗腎纖維化，延緩腎小球硬化進(jìn)展，調(diào)節(jié)各種血管活性物質(zhì)的釋放，對(duì)抗交感神經(jīng)的縮血管活性，減輕血管痙攣，延緩腎的病理損傷進(jìn)展［11］。在骨折、損傷處，會(huì)導(dǎo)致血管損傷后的血運(yùn)不暢帶來的繼發(fā)性損傷。參芎葡萄糖注射液可促進(jìn)毛細(xì)血管向骨折斷端長入，恢復(fù)骨折端血運(yùn)，臨床用于骨不連和骨折延遲愈合的治療［12］。本研究中還發(fā)現(xiàn)臨床將該藥大量用于惡性腫瘤等疾病，其中有19例患者為孕婦，屬于說明書范圍以外用藥，參芎葡萄糖注射液說明書推薦最大日劑量應(yīng)為200 mL，臨床使用過程中最大日劑量有達(dá)400 mL（5例）的情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參芎葡萄糖注射液臨床合并使用其他藥物較普遍，特別是合并同類藥物較常見，觀察到的7例藥品不良反應(yīng)／不良事件，也均合并使用了1種以上藥物。建議臨床嚴(yán)格按照適應(yīng)證、在推薦使用劑量范圍內(nèi)用藥，對(duì)兒童用藥嚴(yán)格把關(guān)，同時(shí)嚴(yán)格控制合并用藥種類和數(shù)量，避免同類藥品重復(fù)使用。

綜上所述，參芎葡萄糖注射液在臨床使用過程中相對(duì)安全，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，應(yīng)特別關(guān)注女性和有過敏史人群的用藥。但由于樣本量較小，不能有效說明不良反應(yīng)與藥物劑量、人群特征、合并用藥之間的關(guān)系，仍需進(jìn)一步研究。