陜西市售國產(chǎn)頭孢克洛口服制劑質(zhì)量評價

趙玉絨 ，杜 珊 ，郝武常

（1．陜西省新藥審評中心，陜西 西安 710065； 2．陜西省榆林市食品藥品稽查大隊，陜西 榆林 719000）

頭孢克洛（cefaclor），化學名為（6R，7R）-7- ［（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基］-3-氯-8-氧代-5-硫雜 -1-氮雜雙環(huán)［4．2．0］辛 -2- 烯 -2-甲酸一水合物，為第2代半合成頭孢菌素類抗生素，1976年由美國禮來公司研制成功，1979年獲美國食品藥物管理局（FDA）批準，1982年在美國、日本等國上市，1985年取代頭孢氨芐成為當年世界最暢銷抗生素［1-3］。1994年2月，頭孢克洛在我國首次研發(fā)成功，并由山東淄博新達制藥有限公司首次推向市場，商品名為新達羅。到2006年，國內(nèi)頭孢克洛制劑生產(chǎn)企業(yè)已達45家。頭孢克洛抗菌譜廣、抗菌活性強、不易產(chǎn)生耐藥性，安全有效［1-11］，臨床主要用于治療敏感菌所致呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、耳鼻喉科及皮膚、軟組織感染等。目前，頭孢克洛膠囊、顆粒劑型已收入《國家基本醫(yī)療保險和工傷保險用藥目錄》，2004年修訂醫(yī)保目錄時又將緩釋片劑型納入其中。2007年，頭孢克洛在國內(nèi)市場增長率達35%，在抗生素中居前10位，而排在其前面的品種都是近幾年才上市的小頭孢品種，上市時間晚、原料產(chǎn)量少，故其制劑價格較高。

經(jīng)查詢原國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站，全國頭孢克洛原料的批準文號共有10個；口服制劑的批準文號共有115個，含10種劑型，其中膠囊40個，顆粒22個，干混懸劑17個，片劑13個，分散片12個，緩釋片5個，泡騰片2個，緩釋膠囊2個，咀嚼片1個，緩釋片（Ⅱ）1個。

陜西有多家企業(yè)在售該品種。本研究中對取樣自陜西省各醫(yī)療機構及經(jīng)營企業(yè)的頭孢克洛口服制劑進行了質(zhì)量考察?，F(xiàn)報道如下。

1 研究樣本選擇

選取陜西省生產(chǎn)的頭孢克洛口服制劑共69批次（包括膠囊劑15批、片劑6批，分散片6批、顆粒22批、干混懸劑20批），其中顆粒和干混懸劑占比較大，分別為抽樣的 31．88%和 28．99%，其次為膠囊劑（占21．74%）。按照現(xiàn)行質(zhì)量標準對上述批次樣品進行了全項檢驗，對檢驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計與分析。特別對有關物質(zhì)重點項目進行探索性研究，對頭孢克洛口服制劑的內(nèi)在質(zhì)量進行評價。為消費者及臨床醫(yī)師選擇、生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)控、監(jiān)管部門監(jiān)管提供參考。

頭孢克洛口服制劑除分散片外，均被《中國藥典（二部）》收載。分散片設置項目與檢驗方法基本與《中國藥典》相同。比較而言，頭孢克洛干混懸劑的雜質(zhì)數(shù)目和量均略高于膠囊劑和片劑。

自Lilly公司在1975年合成頭孢克洛以來，能制備出C3-氯代頭孢母核的合成路線基本有2條：青霉素擴環(huán)和7-氨基頭孢烷酸7-（ACA）的改造。合成頭孢克洛的關鍵是合成［4］。

2 國內(nèi)外標準對比分析［5-11］

頭孢克洛分散片國內(nèi)相關標準有執(zhí)行標準（YBH05012009）及國家藥品標準 ［WS1-（X-072）-2003Z］。其膠囊劑、顆粒劑、片劑、干混懸劑均執(zhí)行2010年版《中國藥典》或2015年版《中國藥典》標準（兩版藥典內(nèi)容一致）。美國藥典（USP）、英國藥典（BP）、歐洲藥典（EP）、日本藥典（JP）現(xiàn)行版均收載了頭孢克洛原料及其相關制劑。其中，USP收載了原料、咀嚼片、緩釋片、口服混懸劑及膠囊劑；BP收載了原料藥、緩釋片、口服混懸劑及膠囊劑；EP僅收載了原料藥；JP收載了原料藥、顆粒及膠囊。目前，國內(nèi)頭孢克洛主要有膠囊劑、片劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑等。對于相同品種，USP、BP及JP的質(zhì)量標準均略高于《中國藥典》，主要在有關物質(zhì)、含量均勻度及溶出度方面，雜質(zhì)的控制、溶出行為、劑量均一性的要求均高于《中國藥典》。

3 分項檢驗結果與分析［6-15］

本研究中抽取樣品69批，包括5種劑型，其中顆粒22批、干混懸劑20批、膠囊劑15批、片劑6批、分散片6批。

顆粒劑［5，14］：對抽取的 20 批頭孢克洛顆粒性狀、鑒別（薄層色譜法和液相色譜法二選一，本研究中采用液相色譜法），以及檢查項下的酸度、水分、溶出度、粒度、含量測定進行評價，結果均符合標準規(guī)定。其中溶出度項下現(xiàn)行標準的限度為標示量的80%，與現(xiàn)行版JP溶出方法比較（85%），標準限度較低。

干混懸劑［12-13］：對抽取的20批頭孢克洛干混懸劑的性狀、鑒別（采用液相色譜法），以及檢查項下的酸度、有關物質(zhì)、水分、溶出度、裝量差異、含量測定進行評價，結果均符合標準規(guī)定。但有關物質(zhì)檢查項下發(fā)現(xiàn)，大部分樣品的單個雜質(zhì)在0．3%以下，雜質(zhì)總量在1．0%以下；有4批樣品的單個雜質(zhì)在0．3% ～0．5%之間，有1批樣品的雜質(zhì)總量接近限度，為2．97%。由檢測數(shù)據(jù)可知，相同廠家的雜質(zhì)基本控制在相同水平，不同廠家雜質(zhì)檢出量不同。陜西市場上，禮來公司的5批樣品雜質(zhì)檢出量基本一致，也體現(xiàn)了較好的原料及生產(chǎn)工藝；海南三葉制藥有限公司雜質(zhì)水平與禮來公司基本一致；昆明貝克諾頓制藥有限公司、廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司及珠海金鴻藥業(yè)有限公司雜質(zhì)檢出量相對較大，且不同批次間差異較大。大部分樣品雜質(zhì)控制較好，雜質(zhì)含量較少，且遠低于限度。但如果按照國外藥典限度要求來考察，部分廠家的頭孢克洛干混懸劑雜質(zhì)含量相對較大［14］。

膠囊劑［5］：對抽取的15批頭孢克洛膠囊（來自9個生產(chǎn)企業(yè)）的性狀、鑒別（采用液相色譜法），以及檢查項下的有關物質(zhì)、水分、溶出度、裝量差異、含量測定進行評價，結果均符合標準規(guī)定。15批有關物質(zhì)單個雜質(zhì)在0．10% ～0．25% 之間，雜質(zhì)總量在 0．10% ～ 0．62% 之間，均遠低于標準規(guī)定，且各廠家各批次之間差異不大。按照國外藥典限度要求，各廠家的頭孢克洛膠囊有關物質(zhì)也均符合規(guī)定。同時發(fā)現(xiàn)，頭孢克洛膠囊溶出度測定在現(xiàn)行版《中國藥典》標準中，采用了通則0931“溶出度與釋放度測定法”中第一法（籃法），轉速為100 r／min，30 min取樣，以900 mL水為介質(zhì)，采用紫外-分光光度法在264 nm波長處測定，限度為標示量的80%。USP、BP及 JP均采用 50 r／min；取樣時間，USP為 30 min，BP為 45 min，JP為 15 min。限度要求 USP為標示量的80%，BP為標示量的75%，JP為標示量的80%。綜合比較，《中國藥典》對頭孢克洛膠囊溶出度的要求比國外藥典低。

片劑［5］：對抽取的6批頭孢克洛片劑（來自5個生產(chǎn)企業(yè)的薄膜衣片）的性狀、鑒別（采用液相色譜法），以及檢查項下的有關物質(zhì)、水分、溶出度、重量差異、含量測定進行評價，結果均符合標準規(guī)定?，F(xiàn)行版《中國藥典》規(guī)定，頭孢克洛片劑有關物質(zhì)限度為：單個雜質(zhì)不超過1．0%，雜質(zhì)總量不超過2．0%。國外藥典未收載普通片劑，僅有咀嚼片。6批頭孢克洛片劑按照標準檢驗，均符合規(guī)定。樣品的單個雜質(zhì)在0．10% ～0．41%之間，雜質(zhì)總量在0．31% ～1．1%之間，均低于標準規(guī)定限度要求，且各廠家各批次之間差異不大。

分散片［5，10］：對抽取的 6 批頭孢克洛分散片（來自3個生產(chǎn)企業(yè)）的性狀、鑒別（采用液相色譜法），以及檢查項下的有關物質(zhì)、溶出度、重量差異、含量測定進行評價，結果均符合標準規(guī)定。頭孢克洛分散片樣品執(zhí)行不同標準，新藥轉正標準未設定有關物質(zhì)項目，YBH05012009標準規(guī)定頭孢克洛分散片有關物質(zhì)限度為單個雜質(zhì)不得超過1．0%，雜質(zhì)總量未作規(guī)定。國外藥典未收載普通片劑，僅有咀嚼片。

4 探索性研究結果與分析［5-15］

頭孢克洛口服制劑臨床應用廣泛，特別是其顆粒劑和干混懸劑在兒科應用甚廣。故不僅需要對樣品的檢測數(shù)據(jù)作出評價，更需對質(zhì)量標準進行全面和合理評價。

2010年版《中國藥典》已經(jīng)有了很大提高，已與國際標準接軌，2015年版《中國藥典》與之相比則更加完善。通過與國外藥典比較，頭孢克洛制劑控制比較嚴格，但在溶出度條件及限度方面均略低于國外藥典，同時在劑量均一性、雜質(zhì)限度要求上也稍遜于歐美藥典和《日本藥局方》。

頭孢克洛顆粒劑的有關物質(zhì)［5，14］：嘗試建立頭孢克洛顆粒劑的檢查方法，并對20批頭孢克洛顆粒有關物質(zhì)進行測定。參考2015年版《中國藥典》頭孢克洛干混懸劑有關物質(zhì)測定方法測定頭孢克洛顆粒有關物質(zhì)，結果見表1?？梢?，樣品中單個最大雜質(zhì)均未超出限度要求的2．0%，雜質(zhì)總量未超出限度要求的3．0%。按照現(xiàn)行版《中國藥典》顆粒劑的限度要求，雖然所檢顆粒樣品均符合規(guī)定，但頭孢克洛顆粒雜質(zhì)檢出量遠大于其他口服制劑，且不同企業(yè)差異較大?！度毡舅幘址健肥蛰d的頭孢克洛細顆粒劑質(zhì)量標準中設定有有關物質(zhì)項目，且雜質(zhì)的限度控制比較嚴格，單個雜質(zhì)不得超過0．5%，雜質(zhì)總量不得超過3．0%。按此要求，我國制劑約50%不符合規(guī)定。因在省評中并未得到生產(chǎn)企業(yè)提供的輔料，無法確認檢出雜質(zhì)的來源和歸屬，但作為兒科“熱門藥”，其質(zhì)量控制應進一步提高。故顆粒劑增設有關物質(zhì)檢查很有必要，并應制訂更嚴謹、合理的質(zhì)量標準。

表1 頭孢克洛顆粒有關物質(zhì)檢查結果

頭孢克洛分散片的有關物質(zhì)［5，14］：此次評價共選取6批頭孢克洛分散片、6批頭孢克洛片?！吨袊幍洌ǘ浚穬H收載了片劑，未收載分散片。本研究中參考YBH05012009標準，對執(zhí)行新藥轉正標準的頭孢克洛分散片也進行了有關物質(zhì)測定。結果所有分散片的有關物質(zhì)均符合規(guī)定（單個雜質(zhì)含量介于0．1% ～0．30%），且各廠家之間差異較小。詳見表2。故建議分散片標準均設定有關物質(zhì)項目。

表2 頭孢克洛分散片有關物質(zhì)檢測結果

5 討論

5．1 現(xiàn)行版質(zhì)量標準中存在的問題

溶出度檢查：《中國藥典》溶出度檢查條件與限度要求均低于收載相應品種的國外藥典。顆粒劑采用了通則0931 的第二法（槳法），轉速 50 r／min，30 min 取樣，以900 mL水為介質(zhì)，限度為標示量的80%；現(xiàn)行版JP同樣用了槳法，轉速50 r／min，15 min取樣，以 900 mL水為介質(zhì)，限度為標示量的85%。膠囊劑采用了薄層色譜法，轉速 100 r／min，30 min 取樣，以 900 mL 水為介質(zhì)，限度為標示量的80%；轉速USP、BP及JP均采用50r／min；取樣時間，USP 為 30 min，BP 為 45 min，JP 為 15 min；限度要求，USP為標示量的80%，BP為標示量的75%，JP為標示量的80%。綜合比較，《中國藥典》對頭孢克洛膠囊溶出度的要求相較于國外藥典偏低。

有關物質(zhì)檢查：《中國藥典》雖然在檢測方法上與國外藥典保持一致，但限度要求低于國外藥典。

劑量均一性檢查：國外藥典均執(zhí)行“＞25 mg或＞25%：劑量均一性；＜25 mg或＜25%：含量均一性”。均較《中國藥典》的重（裝）量差異更嚴格。

目前，我國現(xiàn)行頭孢克洛口服制劑質(zhì)量標準中檢測方法、項目設置合理、科學，符合我國國情，但在藥品雜質(zhì)控制、生物等效性檢測方面跟國外仍有差距。

5．2 頭孢克洛口服制劑質(zhì)量狀況的總體評價

本研究中選取的頭孢克洛口服制劑共69批，5種劑型。所有批次均符合標準規(guī)定，質(zhì)量良好。各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品雖有差異，但質(zhì)量基本保持在良好水平。現(xiàn)行質(zhì)量標準基本可行，但個別劑型（如顆粒）的質(zhì)量控制標準仍需進一步完善。