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    一測多評法檢測頭孢克洛膠囊中3 種已知雜質(zhì)*

    2023-12-28 10:36:58路愜楠張素平張軼華
    中國藥業(yè) 2023年24期
    關(guān)鍵詞:磷酸二氫鈉克洛異構(gòu)體

    路愜楠,張素平,王 柳,張軼華

    (河北省藥品醫(yī)療器械檢驗研究院·國家藥品監(jiān)督管理局仿制藥質(zhì)量控制與評價重點實驗室,河北 石家莊 050200)

    頭孢克洛為第2代半合成頭孢菌素類抗菌藥物,其可抑制細菌細胞壁合成,臨床主要用于治療敏感菌所致呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、耳鼻喉科、皮膚、軟組織等的感染。2020 年版《中國藥典(二部)》收載了頭孢克洛原料及制劑,在有關(guān)物質(zhì)項下規(guī)定了頭孢克洛峰與頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體峰之間的分離度應(yīng)不小于2.0,規(guī)定了單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總和的限度,但未對各已知雜質(zhì)進行控制。頭孢克洛原料及制劑的有關(guān)物質(zhì)水合羥基化頭孢克洛[1]、頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體[2-4]均有系統(tǒng)報道,也有對頭孢克洛膠囊中12 種未知雜質(zhì)的檢測[5],但尚未見用一測多評法對3種已知雜質(zhì)(頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體、水合羥基化頭孢克洛、雜質(zhì)Ⅰ)進行定量控制的報道。高效液相色譜(HPLC)法是目前藥品有關(guān)物質(zhì)檢查最常規(guī)的手段,但其常用的外標法常受雜質(zhì)標準物質(zhì)獲得困難等因素制約。一測多評法由于在日常檢驗中省去了雜質(zhì)標準物質(zhì),又同時考慮了雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子可能不同所引起的測定誤差,準確度較好[6-15]。本研究中探討了一測多評法用于控制頭孢克洛膠囊中3種已知雜質(zhì)的可行性,為該制劑的質(zhì)量控制提供了參考?,F(xiàn)報道如下。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Waters e2695 型高效液相色譜儀,包括紫外-可見分光檢測器(美國Waters公司);MCM36型電子天平(德國Sartorius公司,精度為0.001 mg)。

    1.2 試藥

    頭孢克洛膠囊(某廠,批號分別為E382191102,E362191103,E392191104);頭孢克洛對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號為130481 - 202007,含量84.1%);頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體(歐洲藥典對照品,批號為C0640000,含量100%);水合羥基化頭孢克洛對照品(批號為PITBK - 2- 20190112- 03,含量97.79%),雜質(zhì)Ⅰ對照品(批號為PITBK-E-EP-YN0529-01,含量97.74%),均購自廣州牌牌生物科技有限公司;乙腈為色譜純,其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Waters Sunfire C18柱(250 mm × 4.6 mm,5μm);流動相:0.78%磷酸二氫鈉溶液(取磷酸二氫鈉7.8 g,加水溶解并稀釋至1 000 mL,用磷酸調(diào)pH 至4.0;A)-[0.78%磷酸二氫鈉溶液pH 4.0 - 乙腈(55∶45,V/V);B],梯度洗脫(0~30 min 時95%A →75%A,30~45 min時75%A →0 A,45~50 min時0 A,50~51 min時0 A →95%A,51~61 min時95%A);流速:1.0 mL/min;檢測波長:220 nm;柱溫:25 ℃;進樣量:10 μL;樣品放置溫度:4 ℃。

    2.2 溶液制備

    取頭孢克洛對照品適量,精密稱定,用0.27%磷酸二氫鈉溶液(pH 2.5,下同)溶解并制成成每1 mL 約含頭孢克洛10 μg 的對照品溶液。分別取頭孢克洛、頭孢克洛δ- 3 - 異構(gòu)體、水合羥基化頭孢克洛和雜質(zhì)Ⅰ對照品各適量,精密稱定,用0.27%磷酸二氫鈉溶液(pH 2.5)制成1 mg/ mL 的單一對照品貯備液;分別精密量取頭孢克洛對照品貯備液0.1 mL、頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體對照品貯備液0.25 mL、水合羥基化頭孢克洛對照品貯備液0.25 mL、雜質(zhì)Ⅰ對照品貯備液0.15 mL,置10 mL 容量瓶中,用0.27%磷酸二氫鈉定容,搖勻,作為混合對照品溶液。取20粒樣品內(nèi)容物,研細,取約相當于頭孢克洛(按C15H14ClN3O4S)0.5 g,精密稱定,置100 mL容量瓶中,加0.27%磷酸二氫鈉溶液溶解并定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得供試品溶液。

    2.3 方法學(xué)考察

    2.3.1 專屬性試驗

    分離度考察:取混合對照品溶液適量,按2.1 項下色譜條件進樣測定,結(jié)果出峰順序依次為頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體、頭孢克洛、水合羥基化頭孢克洛和雜質(zhì)Ⅰ,各峰間的分離度依次為10.9,6.3,5.1,均達到完全分離。詳見圖1。

    圖1 分離度考察高效液相色譜圖1.Cefaclor δ - 3 - isomer 2.Cefaclor 3.Impurity Ⅰ 4.Hydrated hydroxylated cefaclorFig.1 HPLC chromatograms of resolution test

    破壞性試驗:取供試品(批號為E382191102)適量,約相當于頭孢克洛0.5 g,精密稱定,置100 mL 容量瓶中,分別按下述方法破壞。1)未破壞。加0.27%磷酸二氫鈉(pH 2.5)溶解并定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液。2)酸破壞。加入1 mol/L鹽酸1 mL,室溫放置1 h,加1 mol/L氫氧化鈉1 mL,加0.27%磷酸二氫鈉(pH 2.5)定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液。3)堿破壞。加入1 mol/L 氫氧化鈉1 mL,室溫放置1 h,加1 mol/L 鹽酸1 mL,加0.27%磷酸二氫鈉(pH 2.5)定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液。4)氧化破壞。加入30%過氧化氫溶液1 mL,室溫放置1 h,加0.27%磷酸二氫鈉(pH 2.5)定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液。5)內(nèi)容物熱破壞。置80 ℃加熱1 h,取出放冷,加0.27%磷酸二氫鈉(pH 2.5)溶解并定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液。6)溶液熱破壞。加適量0.27%磷酸二氫鈉(pH 2.5)溶解,置80 ℃加熱1 h,取出放冷,加0.27%磷酸二氫鈉(pH 2.5)稀釋并定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液。7)光破壞。取未破壞溶液適量,置5 000 lx 照度下光照24 h。取破壞后的溶液適量,按2.1 項下色譜條件進樣測定,記錄色譜圖。結(jié)果各降解雜質(zhì)與主峰均分離良好。詳見圖2。

    2.3.2 線性關(guān)系考察

    精密量取頭孢克洛、頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體、水合羥基化頭孢克洛和雜質(zhì)Ⅰ的對照品貯備液各適量,用0.27%磷酸二氫鈉(pH 2.5)分別稀釋,制成系列對照品溶液,以質(zhì)量濃度(X,mg/mL)為橫坐標、峰面積(Y)為縱坐標進行線性回歸。回歸方程及線性范圍見表1。

    2.3.3 檢測限與定量限考察

    分別精密量取2.3.2項下最低質(zhì)量濃度溶液適量,倍比稀釋,并按2.1項下色譜條件進樣測定,以信噪比為10∶1、3∶1時的進樣量分別記作定量限、檢測限。詳見表1。

    2.3.4 精密度試驗

    取2.3.2 項下最低質(zhì)量濃度溶液適量,按2.1 項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次,記錄峰面積。結(jié)果,頭孢克洛、頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體、水合羥基化頭孢克洛和雜質(zhì)Ⅰ峰面積的RSD分別為0.41%,0.18%,0.19%,0.13%(n=6),表明儀器精密度良好。

    2.3.5 穩(wěn)定性試驗

    取混合對照品溶液適量,于5 ℃條件下放置0,6,12,24 h 時按2.1 項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。結(jié)果頭孢克洛、頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體、水合羥基化頭孢克洛和雜質(zhì)Ⅰ峰面積的RSD均小于2.0%,表明混合對照品溶液在5 ℃放置24 h 內(nèi)基本穩(wěn)定。取2.2 項下供試品溶液,在5 ℃條件下放置0,6,12,24 h 時按2.1 項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。結(jié)果頭孢克洛、頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體、水合羥基化頭孢克洛、雜質(zhì)Ⅰ在5 ℃放置6 h 內(nèi)基本穩(wěn)定,12 h 時雜質(zhì)Ⅰ峰面積變大,24 h時雜質(zhì)Ⅰ和水合羥基化頭孢克洛均已降解。

    2.3.6 重復(fù)性試驗

    稱取樣品適量,精密稱定,各6 份,按2.2 項下方法制備供試品溶液,再按2.1 項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并計算含量。結(jié)果,頭孢克洛、頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體、水合羥基化頭孢克洛、雜質(zhì)Ⅰ含量的RSD分別為0.18%,0.18%,1.38%,1.32%(n= 6),表明方法重復(fù)性良好。

    2.3.7 加樣回收試驗

    取已知含量的樣品(批號為E382191102)適量,共9份,分別加入低、中、高質(zhì)量濃度的對照品溶液,按2.2項下方法制備供試品溶液,再按2.1 項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積并計算回收率,結(jié)果見表2。

    表2 頭孢克洛已知雜質(zhì)加樣回收試驗結(jié)果(n=9)Tab.2 Results of the recovery test of cefaclor and three known impurities(n = 9)

    2.4 相對校正因子(RCF)及相對保留時間(RRT)

    以2.3.2 項下各線性回歸方程中頭孢克洛的斜率除以已知雜質(zhì)的斜率作為各成分的RCF。結(jié)果頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體、水合羥基化頭孢克洛、雜質(zhì)Ⅰ的RCF分別為0.83,1.07,1.34,RRT分別為0.87,1.10,1.05。

    2.5 耐用性試驗

    精密量取2.2 項下混合對照品溶液適量,按2.1項下色譜條件進樣測定,記錄色譜圖,考察不同液相色譜儀、品牌色譜柱、測定波長、柱溫、流動相pH、流速條件下的RCF 及RRT。結(jié)果表明,色譜條件發(fā)生一定變化時無顯著影響。詳見表3、表4(表中色譜柱規(guī)格均為250 mm×4.6 mm,5μm)。

    表3 相對校正因子的耐受性考察結(jié)果Tab.3 Results of the durability test of relative correction factors

    表4 相對保留時間的耐受性考察結(jié)果Tab.4 Results of the durability test of relative retention time

    2.6 有關(guān)物質(zhì)檢測

    取3 批樣品各適量,分別按2.2 項下方法制備供試品溶液,再按2.1項下色譜條件進樣測定,平行測定3次,記錄峰面積,按加校正因子的主成分自身對照法計算各已知雜質(zhì)含量,并與外標法計算結(jié)果比較。結(jié)果見表5,可見,2種方法對3種雜質(zhì)含量的測定結(jié)果基本一致。

    3 討論

    由破壞試驗結(jié)果可見,頭孢克洛膠囊內(nèi)容物加熱破壞對峰影響較小,而對溶液加熱破壞最敏感,產(chǎn)生較多雜質(zhì),在試驗中溶液應(yīng)控制溫度,強酸、強堿和光破壞使頭孢克洛δ-3-異構(gòu)體與水合羥基化頭孢克洛含量均增加,氧化破壞在11 min 左右會產(chǎn)生較大破壞產(chǎn)物。因此加強產(chǎn)品包裝的密閉性和遮光性十分必要。

    本研究中考察了不同色譜條件對RRT 的影響,確定了各已知雜質(zhì)相對主成分(頭孢克洛)的RRT,利用標準曲線法測定3種已知雜質(zhì)的校正因子,將供試品溶液稀釋500倍作為自身對照,采用加校正因子的主成分自身對照法,計算3 種已知雜質(zhì)的含量。所得結(jié)果與外標法所得結(jié)果無明顯差異,表明RCF 的計算結(jié)果準確。將測得的RRT 和RCF 載入質(zhì)量標準,可供常規(guī)檢驗使用,能降低因主成分與雜質(zhì)的絕對校正因子不同而引起的測定誤差,且無須長期使用雜質(zhì)對照品,可替代外標法用于準確測定已知有關(guān)物質(zhì)的含量。

    綜上所述,本研究中所建立的方法操作簡單,結(jié)果準確,可用于頭孢克洛膠囊的雜質(zhì)檢測。

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