術(shù)前術(shù)后均使用雙氯芬酸鈉栓在預(yù)防ERCP后胰腺炎及重癥胰腺炎的應(yīng)用

作者簡(jiǎn)介：王曉，漢族，出生年月1979年1月11日，性別男，籍貫，青海樂(lè)都縣， 學(xué)歷：本科，研究方向：胃腸肝膽胰疝及相關(guān)腫瘤外科。

【摘要】目的：探討術(shù)前術(shù)后均使用雙氯芬酸鈉栓在預(yù)防內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）后胰腺炎的應(yīng)用。方法：收集行ERCP+EST+ENBD的患者200例，隨機(jī)分為2組，每組100例，兩組術(shù)后都給予抗炎，補(bǔ)液，抑酸，抑酶等常規(guī)治療，其中干預(yù)組于術(shù)前30min給予雙氯芬酸鈉栓劑50mg肛門(mén)納入，術(shù)后立即給予雙氯芬酸鈉栓劑50mg肛門(mén)納入，空白組術(shù)前未予處理，觀察其術(shù)前及術(shù)后24h血清淀粉酶水平，評(píng)估ERCP術(shù)后PEP及高淀粉酶血癥發(fā)生率及嚴(yán)重程度。結(jié)果：兩組在年齡、性別、ERCP手術(shù)方式及操作時(shí)間等方面差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PEP發(fā)生率空白組為18%（18/100），干預(yù)組為7%（7/100），2組術(shù)后PEP總體發(fā)病率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=5531，P=0019）。術(shù)后高淀粉酶血癥總體發(fā)病率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=1143，P=0285）?？瞻捉M發(fā)生重癥胰腺炎3例，干預(yù)組未發(fā)生。結(jié)論：術(shù)前術(shù)后均使用雙氯芬酸鈉栓能有效預(yù)防PEP的發(fā)生，能有效減少重癥胰腺炎的發(fā)生。

【中圖分類(lèi)號(hào)】R322.4+91

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】

B【文章編號(hào)】1005-0019（2018）09-037-01

ERCP+EST（EPBD）+ENBD作為一種微創(chuàng)、高效的方法，在處理膽總管結(jié)石所致的膽道阻塞方面得到了廣泛的認(rèn)可。俞亞紅等[1]對(duì)202 例EST術(shù)后的患者進(jìn)行分析后得出，EST的成功率為9801%，早期并發(fā)癥的發(fā)生率為404%，包括急性胰腺炎的發(fā)生率為354 %，出血的發(fā)病率為05%[2]。何亞龍等[3]等對(duì)76例EPBD術(shù)后的患者進(jìn)行分析得，EPBD的取石成功率961%，并發(fā)癥急性胰腺炎的發(fā)病率為104%，高淀粉酶血癥的發(fā)生率為1096%。目前國(guó)內(nèi)外研究提示ERCP+EST（EPBD）具有相當(dāng)高的成功率，約90%，適應(yīng)證廣泛，即排除全身狀況極差者；食管、幽門(mén)、十二指腸球部狹窄，十二指腸鏡無(wú)法通過(guò)者；患有嚴(yán)重凝血功能障礙及出血性疾病患者，其余均可采用該術(shù)式。但同時(shí)也帶來(lái)一系列術(shù)后并發(fā)癥，包括膽道感染、出血、穿孔、高淀粉酶血癥和急性胰腺炎等，而其中ERCP術(shù)后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis）是最常見(jiàn)也是最為兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，其發(fā)生率可達(dá)2%～15%。PEP的發(fā)生不僅增加患者的身心痛苦，同時(shí)大大增加住院時(shí)間及費(fèi)用，少數(shù)急性胰腺炎可發(fā)展為重癥胰腺炎，預(yù)后較差，并發(fā)癥明顯增多，甚至威脅病人生命。ERCP術(shù)后胰腺炎給患者帶來(lái)經(jīng)濟(jì)、精神上的負(fù)擔(dān)，因此預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎成為重點(diǎn)、難點(diǎn)。研究表明非甾體抗炎藥（NSAIDs） 能有效抑制炎性因子進(jìn)而減輕胰腺炎的炎癥反應(yīng)。在歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)2014 年6 月更新的指南中推薦NSAIDs 作為降低PEP 發(fā)生率的藥物，且只有在直腸給予吲哚美辛或雙氯芬酸才可起效。目前對(duì)吲哚美辛栓的研究較多，包括給藥時(shí)間、劑量等，而雙氯芬酸鈉栓的研究較少，雙氯芬酸鈉栓其鎮(zhèn)痛、抗炎作用比吲哚美辛強(qiáng)2 25倍，本研究旨在探討術(shù)前術(shù)后均使用雙氯芬酸鈉栓預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的效果。

1對(duì)象與方法

11對(duì)象選取青海紅十字醫(yī)院2014年1月-2016年12月行ERCP診療的患者200例，本組全為治療型ERCP，其中男性87例，女性113例，年齡35-81歲，中位年齡53歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前血清淀粉酶正常；（2）術(shù)前影像學(xué)提示胰腺組織正常；（3）膽管結(jié)石。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非膽管結(jié)石疾??；（2）近期使用NSAID藥物；（3）術(shù)前血清淀粉酶異常或急慢性胰腺炎；（4）消化性潰瘍（5）腎功能不全；（6）泛影葡胺過(guò)敏者；（7）凝血機(jī)制異常；（8）對(duì)雙氯芬酸鈉過(guò)敏

12方法

121所有患者術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、凝血六項(xiàng)、血淀粉酶脂肪酶檢查，禁食水8 h。干預(yù)組于術(shù)前30min給予雙氯芬酸鈉栓劑50mg肛門(mén)納入，術(shù)后立即給予雙氯芬酸鈉栓劑50mg肛門(mén)納入，空白組未予處理。造影劑選用稀釋的碘佛醇，電子十二指腸鏡選用Olympus TJF 260 型。ERCP取石均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的操作者按照常規(guī)內(nèi)鏡操作步驟完成，即在膽管造影明確結(jié)石大小、數(shù)量、位置等情況后，通過(guò)取石網(wǎng)籃取石；取石困難時(shí)，可選擇球囊擴(kuò)張、十二指腸乳頭單純切開(kāi)或機(jī)械碎石等操作完成取石。術(shù)后常規(guī)留置ENBD引流管，治療上均給予禁食水、抑酸、抑酶、等常規(guī)補(bǔ)液治療。

122觀察指標(biāo)測(cè)定ERCP術(shù)前、術(shù)后24 h血清淀粉酶、脂肪酶等指標(biāo)，觀察患者術(shù)后有無(wú)腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等癥狀，根據(jù)癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，判斷是否出現(xiàn)術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥，必要時(shí)可參考CT和MRI檢查結(jié)果。診斷標(biāo)準(zhǔn)： ERCP術(shù)后新出現(xiàn)或加重的典型上腹部疼痛，伴有術(shù)后24 h 血清淀粉酶和脂肪酶水平至少高于正常上限3 倍，即可診斷為ERCP術(shù)后胰腺炎。術(shù)后24 h 淀粉酶超過(guò)正常上限而無(wú)明顯腹痛癥狀，診斷為高淀粉酶血癥。

123統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS130統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)（Fisher確切概率法）進(jìn)行分析，P<005認(rèn)為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

兩組在年齡、性別、ERCP手術(shù)方式及操作時(shí)間等方面差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

21干預(yù)組中PEP發(fā)生率明顯低于空白組，差距有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

3討論

ERCP術(shù)后胰腺炎是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，本研究ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率為125%（25/200），較俞亞紅（354%）和何亞龍（104%）的高，可能與內(nèi)鏡操作醫(yī)生的熟練程度有關(guān)，目前ERCP術(shù)后出現(xiàn)胰腺炎的發(fā)病機(jī)制目前并不明確，考慮和一下因素有關(guān)系PEP的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其高危因素包含操作相關(guān)因素和患者相關(guān)因素。操作相關(guān)因素包括預(yù)切開(kāi)括約肌、插管困難、胰腺括約肌切開(kāi)、胰腺導(dǎo)絲輔助膽管插管、胰管顯影、膽道球囊擴(kuò)張等；患者相關(guān)因素包括可疑的Oddi括約肌功能障礙、年輕、女性、膽總管直徑基本正常、血清膽紅素基本正常、既往PEP病史及既往胰腺炎病史等[4]。ERCP術(shù)后胰腺炎給患者帶來(lái)經(jīng)濟(jì)、精神上的負(fù)擔(dān)，因此預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎成為重點(diǎn)、難點(diǎn)。掌握熟練的選擇性膽管插管技術(shù)，避免盲目插管造成反復(fù)胰管顯影或造影導(dǎo)管多次進(jìn)入胰管是預(yù)防PEP的關(guān)鍵；Sato D等[5]研究表明，膽總管結(jié)石患者在ERCP后使用ENBD可以降低胰腺炎的發(fā)生率。另外，目前有非藥物和藥物兩種方法來(lái)預(yù)防PEP，一、隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，正確使用預(yù)切開(kāi)技術(shù)、預(yù)防性置入胰管支架以及采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下逆行胰膽管造影可有效降低ERCP 術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率[6-9]。二、黃坤等[10]研究提示吲哚美辛在預(yù)防PEP及高胰淀粉酶血癥中，療效確切，另外預(yù)防應(yīng)用吲哚美辛后其所發(fā)生PEP的嚴(yán)重程度也較安慰劑/對(duì)照組明顯減輕，并且未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用吲哚美辛預(yù)防PEP可引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，表明應(yīng)用吲哚美辛預(yù)防PEP安全性較好。

NSAIDs 預(yù)防PEP機(jī)制目前尚未完全明確，

PLA2被認(rèn)為是在PEP 的炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，NSAIDs 則是一種強(qiáng)有力的PLA2抑制劑[11]。PLA2抑制劑可以抑制一些炎癥因子的生成，如前列腺素、白三烯和血小板活化因子等[12]。一項(xiàng)研究提示NSAIDs可以通過(guò)促進(jìn)NSAID激活基因（NSAID activated gene，NAG-1）的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用[13]，亦有研究表明，NAG-1可以降低脂多糖引起的炎癥反應(yīng)[14]。

本研究采用ERCP術(shù)前及術(shù)后給予雙氯芬酸鈉栓，其為異丁芬酸類(lèi)的衍生物， 其鎮(zhèn)痛、抗炎作用比吲哚美辛強(qiáng)2 25倍， 比阿司匹林強(qiáng)26～50 倍， 血藥峰濃度需要30～90min，其生物利用度是10000%，臨床上常用于鎮(zhèn)痛， 抗炎。而且栓劑則可以明顯降低胃腸道的不良反應(yīng)， 并且維持較長(zhǎng)的藥用效果， 并且可以不通過(guò)肝臟代謝， 減少對(duì)肝功能的損害[15]，具有療效穩(wěn)定， 維持時(shí)間長(zhǎng)， 不良反應(yīng)小， 使用方便的有點(diǎn)， 所以在臨床上值得推廣應(yīng)用。根據(jù)雙氯芬酸鈉栓的藥代學(xué)特點(diǎn)，我們認(rèn)為ERCP術(shù)前應(yīng)用藥物可能更有利于術(shù)中即達(dá)到有效血藥濃度，從而更有效的預(yù)防PEP。本研究采用術(shù)前30分鐘直腸給藥50mg，且在術(shù)后立即追加一次，實(shí)驗(yàn)結(jié)果：干預(yù)組中高淀粉酶血癥發(fā)生10例，PEP發(fā)生7例，無(wú)重癥胰腺炎發(fā)生，空白組中高淀粉酶血癥發(fā)生15例，PEP發(fā)生17例，其中3例重癥胰腺炎，目前研究PEP發(fā)生的主要原因系十二指腸乳頭插管導(dǎo)致乳頭水腫和Oddi括約肌痙攣，進(jìn)而引起胰液引流不暢而發(fā)生，本研究中干預(yù)組PEP發(fā)生率7%，空白組18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ERCP術(shù)前術(shù)后使用雙氯芬酸鈉栓有效地降低PEP的發(fā)生。本研究中空白組出現(xiàn)3例重癥胰腺炎，可能與雙氯芬酸鈉栓劑的使用有關(guān)，其阻斷了胰腺炎的炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，提示術(shù)前及術(shù)后給予雙氯芬酸鈉栓可以有效減輕PEP的嚴(yán)重程度。本研究中干預(yù)組術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率10%，空白組15%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是發(fā)生率明顯降低，其中一種可能：可能與雙氯芬酸鈉栓劑的使用時(shí)間不恰當(dāng)、使用劑量小有關(guān)，其阻斷了胰腺炎的炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將一些本來(lái)發(fā)展為胰腺炎的患者阻斷在高淀粉酶血癥階段，間接增加干預(yù)組高淀粉酶血癥的發(fā)病率。另一種可能：可能就是與樣本相對(duì)較小，誤差較大有關(guān)，而與雙氯芬酸鈉栓劑的使用時(shí)間不恰當(dāng)、使用劑量無(wú)關(guān)。本研究得出雙氯芬酸鈉栓劑在預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎方面，療效確切，且可以明顯減少重癥胰腺炎的發(fā)生，目前存在爭(zhēng)議的是雙氯芬酸鈉栓的使用時(shí)機(jī)，使用劑量，本研究采用的是術(shù)前30分，術(shù)后立即給予，且得到良好的效果，但本研究樣本量較小，需多中心、大樣本的數(shù)據(jù)證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]俞亞紅，內(nèi)鏡下十二指腸乳頭切開(kāi)術(shù)與十二指腸乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)治療膽總管結(jié)石的比較華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版） Vol 35 ，No. 5，P. 684

[2]李浩，內(nèi)鏡十二指腸乳頭切開(kāi)與膽總管切開(kāi)不同治療方法治療膽總管結(jié)石的療效比較探討，CHINA FOREIGN MEDICAL TREATMENT 2011 NO.11

[3]何亞龍，王曉燕，內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌柱狀氣囊擴(kuò)張術(shù)用于膽總管結(jié)石取石術(shù)中的效果中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2014年12月，第21卷，第6期

[4]Dumonceau J M， Andriulli A，Elmunzer B J，Mariani A，Meister T， et al Prophylaxis of post-ERCP pancreatitis：European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE）Guideline-Updated june 2014[J].Endoscopy，2014，46：799-815

[5]Sato D， Shibahara T， Miyazaki K， et al. Efficacy of endoscopic nasobiliary drainage for the prevention of pancreatitis after papillary balloon dilatation： a pilot study[J]. Pancreas，2005，31（1）：93-97

[6]Das A ，Singh P，Sivak MV JR，et al Pancreatic -stent placement for prevention of post -ERCP pancreatitis ： a cost -effectiveness analysis[J]. Gastrointest Endosc，2007，6 5（ 7 ） ： 9 6 0 - 9 6 8

[7]Cennamo V，F(xiàn)uccio L，Zagari RM，et al Can early precut implementation reduce endoscopic retrograde cholangiopancreatography -related complication risk？ Meta -analysis of randomized controlled trials[J]. Endoscopy，2 0 1 0，4 2 （ 5 ） ： 3 8 1 - 3 8 8

[8]Petrov MS，Savides TJ Systematic review of endoscopic ultrasonography versus endoscopic retrograde cholangiopancreatography for suspected choledocholithiasis[J]. Br J Surg，2009，96 （9） ： 967-974

[9]馬洪，肖麗達(dá)，張廣俊，等 超聲引導(dǎo)內(nèi)鏡在梗阻性黃疸診治中的應(yīng)用研究[J]

[10]黃坤、于久飛，吲哚美辛預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的Meta分析，重慶醫(yī)學(xué)2014年11月第43卷第32期，4322-4325.

[11]Dobronte Z， Szepes Z， Izbeki F， et al. Is rectal indomethacin effective in preventing of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis [J]. World J Gastroenterol， 2014，20（29）： 10151-10157

[12]Marks JM， Dunkin BJ， Shillingstad BL， et al. Pretreatment with allopurinol diminishes pancreatography-induced pancreatitis in a canine model[J]. Gastrointest Endosc， 1998， 48（2）： 180-183

[13]Elmunzer BJ， Scheiman JM， Lehman GA， et al. A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis[J].N Engl J Med， 2012， 366（15）： 1414-1422

[14]Kim JM， Kosak JP， Kim JK， et al. NAG-1/GDF15 transgenic mouse has less white adipose tissue and a reduced inflammatory response[J]. Mediators Inflamm， 2013， 2013（6）： 641851

[15]王明麗， 蔣軍， 王莉英. 直腸給藥新制劑的研究進(jìn)展[ J] 藥學(xué)與臨床研究， 2007 ， 15（5）：344-346