基于聚類分析的難治性胃食管反流病中醫(yī)證型分布規(guī)律研究

宋 寧 唐麗明 袁紅霞

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193； 2.天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院，天津300193）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃內(nèi)容物反流入食管、口腔（包括喉部）或肺所致的癥狀和并發(fā)癥[1]。據(jù)報(bào)道約6%的西方普通人群有燒心癥狀，16%的有反流癥狀，西歐及北美GERD的發(fā)病率為10%～20%，南美約為10%[2]，我國北京和上海兩地同時(shí)進(jìn)行的人群調(diào)查結(jié)果顯示GERD的癥狀發(fā)生率為8.97%，患病率為5.77%[3]。標(biāo)準(zhǔn)劑量的質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）可以使反流癥狀緩解率和治愈率達(dá)到85%[4]。盡管PPI的廣泛使用提高了臨床療效，但研究發(fā)現(xiàn)[5]仍有一部分患者使用標(biāo)準(zhǔn)PPI方案治療并持續(xù)4～8周后，癥狀未能得到有效緩解，病情反復(fù)，發(fā)展成為難治性胃食管反流?。╮efractory gastroesophageal reflux disease，RGERD）。由于RGERD發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、易發(fā)生耐藥性等問題，對患者的生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)、心理產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此對于本病的防治成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。近年來，中醫(yī)治療在辨證論治的基礎(chǔ)，取得了較顯著的療效[6-8]，但對中醫(yī)證候及辨證分型缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識，限制了中醫(yī)藥研究成果的擴(kuò)大，因此，運(yùn)用科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究RGERD中醫(yī)證型分布規(guī)律有著重要的意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2016年10月至2017年10月期間，天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院及天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬保康醫(yī)院診為RGERD的患者80例，其中男性34例，女性46例；年齡25～67歲，平均年齡（42.45±13.27）歲；病 程1～30年，平 均 病 程（5.63±1.21）年。

1.2 RGERD的診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2016年亞太地區(qū)胃食管反流病處理共識[9]，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療8周，反酸、反流等癥狀無明顯改善，診斷為RGERD。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照胃食管反流病中醫(yī)診療共識意見[10]及胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見[11]，中醫(yī)辨證分型主要參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[12]及《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南證候部分》[13]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]中涉及胃食管反流病的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）GERD患者采用標(biāo)準(zhǔn)PPI方案治療8周后，燒心、反流等臨床癥狀體征無明顯改善，且反流性疾病問卷（reflux disease questionnaire，RDQ）調(diào)查顯示癥狀評分＞12分；（2）伴有反酸、胃部燒灼、胸骨后燒灼等典型的GERD臨床癥狀及體征；（3）胃鏡檢查結(jié)果顯示有胃食管炎表現(xiàn)。（1）（2）為病例納入標(biāo)準(zhǔn)的必備項(xiàng)，（3）非RGERD之必選項(xiàng)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠期及哺乳期婦女；（2）合并有心肝腎等重要臟器功能障礙及精神性疾病者；（3）消化性潰瘍、胃癌和食管癌患者；（4）有精神疾患，不能配合問卷調(diào)查的患者。

2 研究方法

采用臨床流行病學(xué)的調(diào)查方式，對入選的患者進(jìn)行前瞻性研究。

根據(jù)RGERD的常見臨床癥狀、《胃食管反流病中醫(yī)診療共識意見》及《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》中描述的RGERD的中醫(yī)四診資料，包括：燒心、反酸、泛吐清水、噯氣反流、口苦咽干、咽喉不適如有痰梗、吞咽困難、聲音嘶啞、半夜嗆咳、胃脘隱痛、胸骨后灼痛、胃脘灼痛、脘腹脹滿、脘肋脹痛、胸骨后刺痛、胸痛背痛、心煩易怒、心煩失眠、嘈雜易饑、食欲不振、神疲乏力、嘔血或黑便、大便溏薄、大便秘結(jié)、舌紅、舌淡、舌紫暗或有瘀斑、苔黃、苔黃膩、苔薄、苔白膩、脈弦、脈滑、脈細(xì)弱、脈澀，設(shè)計(jì)“難治性胃食管反流病中醫(yī)證候要素提取表”。內(nèi)容包括一般信息及中醫(yī)四診信息，將中醫(yī)證候要素提取表中的信息量化，將各癥狀按是否出現(xiàn)記為0或1，然后輸入計(jì)算機(jī)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對癥狀進(jìn)行頻數(shù)分析及聚類分析。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

核實(shí)調(diào)查表中數(shù)據(jù)信息，雙人雙機(jī)將調(diào)查表中數(shù)據(jù)輸入EXCEL中，提取數(shù)據(jù)信息后，并將二分類變量轉(zhuǎn)化為數(shù)值變量，陽性癥狀賦值為1，陰性癥狀賦值為0。核對完數(shù)據(jù)后采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料運(yùn)用方差分析，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及百分比表示；對中醫(yī)四診癥狀信息采取頻數(shù)分析；將出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行聚類分析，匯總出不同證型。以P＜0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 研究結(jié)果

4.1 RGERD中醫(yī)癥狀出現(xiàn)頻次的描述性統(tǒng)計(jì)分析 對80例RGERD患者的35個(gè)四診信息進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，由表1可見，RGERD患者臨床表現(xiàn)主要以反酸、噯氣反流、燒心為主，伴隨癥狀以胸骨后灼熱、食欲不振、泛吐清水、胃脘隱痛、大便溏薄、大便秘結(jié)、嘈雜易饑、心煩易怒、神疲乏力多見，在舌質(zhì)表現(xiàn)上以舌淡、舌紅或舌質(zhì)紫暗或有瘀斑為多見，舌苔以薄、黃或膩為多見，脈象以弦、滑或細(xì)弱為多見。

4.2 RGERD患者中醫(yī)癥狀聚類分析 聚類分析是用數(shù)學(xué)方法研究和處理研究對象分類的方法，其分類是在群體調(diào)查的基礎(chǔ)上進(jìn)行的數(shù)理統(tǒng)計(jì)推斷而完成的，常用于生物及醫(yī)學(xué)現(xiàn)象的分類研究中。這種分析方法近年來在中醫(yī)藥研究中得到了廣泛的應(yīng)用[15-17]。

將整理好的數(shù)據(jù)通過SPSS17.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類，生成聚類分析樹狀圖（見圖1），根據(jù)所聚類別的證候條目分布情況由專家組結(jié)合專業(yè)知識與臨床實(shí)際進(jìn)行證候辨別，認(rèn)為其聚為4類時(shí)分布較平均且結(jié)果與臨床辨證分型一致性最好，證型比較清晰，根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》和兩名中醫(yī)專家的意見，判定每類中的癥狀代表的證型，進(jìn)而確定為肝胃郁熱證、胃虛氣逆證、氣郁痰阻證、瘀血阻絡(luò)證。（見表2）。

表1 80例RGERD患者中醫(yī)四診出現(xiàn)頻率的描述性統(tǒng)計(jì)分析

5 討論

中醫(yī)學(xué)沒有RGERD的病名，但根據(jù)其癥狀將其歸入中醫(yī)學(xué)中的“吐酸”“吞酸”“反酸”“反胃”“嘈雜”“嘔吐”“噎膈”等病證范疇。RGERD是GERD的一種較嚴(yán)重的情況，故本病的基本病因病機(jī)應(yīng)著眼于GERD。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，食管上及咽喉，下連脘腹，屬胃所主，胃為水谷之海，與脾互為表里，一升一降，共司受納運(yùn)化和輸布功能。而脾胃運(yùn)化與肝膽之疏泄有關(guān)，故本病病位在食管和胃，與肝膽脾關(guān)系密切。情志不暢、飲食所傷、勞倦過度或素體脾胃虛弱或素患膽病導(dǎo)致的脾氣當(dāng)升不升，胃氣當(dāng)降不降，肝不隨脾升，膽不隨胃降，以致脾胃虛弱，肝膽失于疏泄，胃失和降，胃氣因虛上逆，故臨證以惡心、嘔吐、反酸、噯氣癥狀為本病最基本的臨床表現(xiàn)。近年來越來越多的研究表明[18-19]，精神心理因素參與了RGERD的發(fā)生，患者有效

治療前后焦慮及抑郁的發(fā)病率、焦慮自評量表（SAS）以及抑郁自評量表（SDS）的評分均有所升高[20]，且隨病程的延長，臨床癥狀及焦慮、抑郁狀況會(huì)進(jìn)一步加重[21]，這與中醫(yī)理論肝性喜條達(dá)而惡抑郁，主疏泄。憂思惱怒，肝氣郁結(jié)，肝失疏泄則橫逆犯胃，致使胃失和降，氣逆于上的機(jī)理相吻合，符合相應(yīng)臨床辨病辨證經(jīng)驗(yàn)[22]。

本研究結(jié)果顯示80例RGERD患者臨床癥狀出現(xiàn)頻率最高的前三項(xiàng)為反酸（頻次60，占比75.00%）、噯氣反流（頻次50，占比62.50%）、燒心（頻次42，占比52.50%），這與RGERD的主癥相符，伴隨癥狀以胸骨后灼熱、食欲不振、泛吐清水、胃脘隱痛、大便溏薄、大便秘結(jié)、嘈雜易饑、心煩易怒、神疲乏力多見，在舌質(zhì)表現(xiàn)上以舌淡、舌紅或舌質(zhì)紫暗或有瘀斑為多見，舌苔以薄、黃或膩為多見，脈象以弦、滑或細(xì)弱為多見。

圖1 基于四診信息聚類分析樹狀圖

表2 中醫(yī)證型聚類分析結(jié)果

《胃食管反流病中醫(yī)診療共識意見（2009）》中將GERD辨證分為肝胃郁熱證、膽熱犯胃證、中虛氣逆證、氣郁痰阻證及瘀血阻絡(luò)證；《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2010）》中將GERD辨證分為肝胃不和證、肝胃郁熱證、中虛氣逆證、痰濕內(nèi)阻證及氣虛血瘀證。本研究對所調(diào)查的患者依據(jù)“難治性胃食管反流病中醫(yī)證候要素提取表”進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)聚為四類時(shí)證型最清晰，最符合臨床辨證，從聚類分析得出的證型可以看出，第一類患者反酸、噯氣反流、胸骨后刺痛、胸痛背痛、嘔血黑便、舌紫暗或瘀斑、脈澀，此型患者除RGERD的典型癥狀外，兼見瘀血證的表現(xiàn)，故定義為瘀血阻絡(luò)證；第二類患者燒心、胸骨后灼痛、胃脘灼痛、嘈雜易饑、口苦咽干、心煩失眠、心煩易怒、舌紅、苔黃或黃膩，脈弦，此型患者以肝胃不和郁久化熱癥狀為主，故定義為肝胃郁熱證；第三類患者咽部如有物梗、吞咽困難、半夜嗆咳、聲音嘶啞、苔白膩、脈滑，此型患者以氣滯證及痰阻證為主，故定義為氣郁痰阻證；第四類患者泛吐清水、胃脘隱痛、脘腹脹滿、脘肋脹滿、神疲乏力、食欲不振、大便溏薄、舌淡、苔薄、脈細(xì)弱，此型患者以脾胃氣虛證及氣逆證為主，故定義為胃虛氣逆證。經(jīng)統(tǒng)計(jì)80例患者中，胃虛氣逆證29例，肝胃郁熱證23例，氣郁痰阻證17例，瘀血阻絡(luò)證11例。本研究關(guān)于RGERD中醫(yī)證型分布的結(jié)論與臨床實(shí)際和當(dāng)前共識標(biāo)準(zhǔn)大致吻合，基本符合既往研究者對RGERD的辨證分型結(jié)果。

本次研究初步對80例RGERD患者進(jìn)行臨床調(diào)查，由于樣本量限制，且研究對象的選擇均在本院進(jìn)行，故所得結(jié)果可能不能準(zhǔn)確反映中醫(yī)證候分布規(guī)律，但運(yùn)用頻數(shù)描述及聚類分析進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析，得出中醫(yī)辨證的標(biāo)準(zhǔn)，為西醫(yī)常見病的中醫(yī)證候研究提供一個(gè)范例，對指導(dǎo)中醫(yī)臨床及提高RGERD的中醫(yī)診療水平有一定的意義。