基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)腸癌外科術(shù)后用藥規(guī)律研究

尹曉陽(yáng) 曹 萌 王建華 季 沁

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇南京210028）

結(jié)腸癌（colorectal carcinoma）是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居第三位[1]。2012年全世界估計(jì)有1 360 300例新發(fā)病例，且有683 900例死于結(jié)直腸癌[2]。目前中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率約為37.6/10萬(wàn)，死亡率約為19.1/10萬(wàn)[3]。結(jié)腸癌成為嚴(yán)重危害居民健康和社會(huì)發(fā)展的公共健康問(wèn)題[4-7]。近年來(lái)臨床實(shí)踐表明中醫(yī)藥療法對(duì)結(jié)腸癌外科術(shù)后有較好的療效[8-9]。本研究以1990年至2017年公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)中治療結(jié)腸癌外科術(shù)后的中藥方劑為研究對(duì)象，以關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘手段，分析處方中藥物使用頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則及其內(nèi)在組方規(guī)律，為結(jié)腸癌術(shù)后中醫(yī)藥治療提供較客觀的依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及檢索方法 中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1990—2017）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP，1990—2017）、萬(wàn)方中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（1990—2017）。中文數(shù)據(jù)庫(kù)中以“中醫(yī)藥”并含“結(jié)腸癌”，或“中醫(yī)藥”并含“外科”為檢索詞進(jìn)行主題或摘要檢索，再嚴(yán)格根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1990年至2017年公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)論文，標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）行手術(shù)治療術(shù)后；（2）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合對(duì)應(yīng)專科結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)及指南，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]中結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)及指南，符合結(jié)腸癌證候分型的標(biāo)準(zhǔn)；（3）臨床隨機(jī)對(duì)照研究；（4）病例報(bào)告；（5）中醫(yī)名家用藥經(jīng)驗(yàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）手術(shù)治療后行放療、化療；（2）中藥僅作為輔助治療；（3）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤或重復(fù)發(fā)表的雷同文獻(xiàn)；（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（5）文獻(xiàn)綜述。1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理 提取處方藥物，依據(jù)《中國(guó)藥典》[11]對(duì)藥名進(jìn)行規(guī)范化處理。如“薏米”改為“薏苡仁”，“趕山鞭”改為“半枝蓮”等。

1.5 錄入與核對(duì) 將上述篩選后的處方用藥錄入TCMISS V2.5，數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程由兩人負(fù)責(zé)。

1.6 軟件支持 采用SPSS 22.0軟件及中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，將每張?zhí)幏絾为?dú)輸入建立文本文件（txt），錄入時(shí)每味藥物單獨(dú)一行，每張?zhí)幏叫纬梢粋€(gè)txt文檔，建立一個(gè)由126個(gè)txt文檔組成的數(shù)據(jù)庫(kù)，然后將該數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)輸入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)進(jìn)一步分析。

1.7 數(shù)據(jù)分析 通過(guò)TCMISS V2.5系統(tǒng)中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行藥物的頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律挖掘、新方規(guī)律分析，統(tǒng)計(jì)過(guò)程應(yīng)用改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等算法，分析所得藥物之間的組合規(guī)則，繪制用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖、新方的核心組合，實(shí)現(xiàn)成果的網(wǎng)絡(luò)化、可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 使用頻次統(tǒng)計(jì) 治療結(jié)腸癌的126首處方中共使用244味中藥，其中使用頻次在10次以上的藥物有44味，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。使用頻次居前10位的中藥依次是黃芪、茯苓、白術(shù)、甘草、白花蛇舌草、法半夏、當(dāng)歸、陳皮、黨參、薏苡仁。

表1 結(jié)腸癌術(shù)后中藥處方中使用頻次大于10次的藥物

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行組方規(guī)律分析 將支持度（即在所有藥物中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)）設(shè)定為20，置信度設(shè)定為0.95（即被測(cè)量參數(shù)測(cè)量值的可信程度），按照藥物組合的頻次由高到低排序，前3組分別是“白術(shù)、茯苓”“白術(shù)、黃芪”“茯苓、黃芪”，具體見(jiàn)表2。分析藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，根據(jù)置信度排列，順序結(jié)果見(jiàn)表3。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖1。

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析并基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 依據(jù)方劑數(shù)量并結(jié)合不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為4，按照相關(guān)度與懲罰度約束，進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度（關(guān)聯(lián)度是指兩個(gè)指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)程度）。以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出由3或4味藥物構(gòu)成的核心組合24組，節(jié)選結(jié)果見(jiàn)表4。

表2 結(jié)腸癌術(shù)后中藥處方中藥物組合頻次≥20次的組合（支持度≥20，置信度≥0.95）

表3 結(jié)腸癌術(shù)后中藥處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.95）

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（支持度11，置信度0.95）

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療結(jié)腸癌術(shù)后的藥物核心組合節(jié)選

2.3.2 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在上述藥物核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法分析獲得新處方12個(gè)，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 基于熵層次聚類的治療結(jié)腸癌術(shù)后新處方

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中選取合適的數(shù)據(jù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)處理、轉(zhuǎn)換等工作，再進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與結(jié)果評(píng)估等一系列過(guò)程。實(shí)際流程包括資料選取、資料前置處理、資料減少與轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)挖掘及呈現(xiàn)可理解的關(guān)系，并評(píng)估挖掘的結(jié)果，最后確認(rèn)是否為需要的知識(shí)。通過(guò)自動(dòng)與半自動(dòng)的方法，對(duì)大量數(shù)據(jù)做探索及分析的過(guò)程，以期發(fā)現(xiàn)有意義的關(guān)系或法則[12]。有助于縮短研究周期，提高科研效率和質(zhì)量[13]。

本研究用藥頻次顯示，臨床上治療結(jié)腸癌常用的藥物有補(bǔ)益藥、清熱解毒藥、化痰藥、利水滲濕藥、活血藥、行氣藥等（表1）。結(jié)腸癌屬于中醫(yī)“癌病”范疇，其病機(jī)主要是“正虛邪毒”，故用藥頻次顯示以補(bǔ)益扶正攻毒為主，加以化痰、利水滲濕、行氣、活血藥。譬如黃芪，味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，功能補(bǔ)氣健脾，尤擅補(bǔ)益脾肺二氣，是治療結(jié)腸癌使用最多的一味。研究顯示：黃芪可正向調(diào)節(jié)荷瘤小鼠脾Treg及相關(guān)調(diào)控分子表達(dá)，并且在淋巴組織和腫瘤微環(huán)境中都表現(xiàn)出抑瘤作用[14]。茯苓，味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，能健脾益氣利水。有研究表明：復(fù)方茯苓多糖口服液有顯著抑制小鼠S180和H22腫瘤生長(zhǎng)的作用，對(duì)實(shí)體瘤有顯著抑制作用，能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，能促進(jìn)小鼠淋巴細(xì)胞增殖和NK細(xì)胞活性，能夠調(diào)節(jié)荷瘤小鼠免疫功能[15]。白術(shù)，性甘、溫，歸脾、胃經(jīng)，研究顯示：白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ在一定范圍內(nèi)隨著劑量的增加，對(duì)食管癌細(xì)胞有著明顯的抑制作用[16]。特別值得注意的是白花蛇舌草，是非補(bǔ)益類藥物應(yīng)用最多的一味，研究表明，白花蛇舌草核苷對(duì)人紅白血病細(xì)胞株K562、人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549有明顯抑制作用[17]。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則得出的用藥規(guī)律表明，常用藥對(duì)常常發(fā)揮相須、相使的作用，如白術(shù)和黃芪，白術(shù)健脾益氣合黃芪健脾補(bǔ)肺而增強(qiáng)益氣的作用。同時(shí)顯示中醫(yī)治療結(jié)腸癌的用藥核心組成主要為黃芪、茯苓、白術(shù)、甘草、白花蛇舌草、法半夏、當(dāng)歸、陳皮、黨參、薏苡仁等。該用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖呈密集且近似對(duì)稱圖形，表明入選藥物間的關(guān)聯(lián)度較大?？v觀此核心處方：該方中黃芪行補(bǔ)中益肺之效常為抗腫瘤之主藥；茯苓、薏苡仁健脾利濕配白術(shù)健脾益氣常相須為用；白花蛇舌草善清癌毒；法半夏化痰合黨參益氣祛痰；陳皮理氣健脾化痰，更有助于當(dāng)歸活血補(bǔ)血；加炙甘草益氣補(bǔ)中，緩急止痛，兼調(diào)和藥性以為使。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析結(jié)果顯示：治療結(jié)腸癌常用的藥物核心組合共24組，并以此為基礎(chǔ)挖掘出的治療結(jié)腸癌候選新處方12個(gè)，部分可能具有重要臨床意義。這些新處方的發(fā)現(xiàn)不僅驗(yàn)證了治療結(jié)腸癌時(shí)扶正與攻毒并重（新方7、11），益氣養(yǎng)正與除濕化痰共用（新方5），還提示了行氣與活血同施是近年來(lái)結(jié)腸癌用藥的一大趨勢(shì)（新方1）[18-19]。其潛在的規(guī)律在經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)后很可能得到廣泛的應(yīng)用。

綜上所述，數(shù)據(jù)挖掘是新興技術(shù)，成功應(yīng)用于很多領(lǐng)域，中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘尚處于形成階段，學(xué)科交叉的中醫(yī)藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)展?jié)摿薮?，本研究采用?shù)據(jù)挖掘手段，獲得了具有潛在應(yīng)用價(jià)值的新規(guī)律、新信息，可為臨床治療結(jié)腸癌術(shù)后用藥提供參考。須注意的是，數(shù)據(jù)挖掘方法亦有其局限性，得到的這些用藥規(guī)律需結(jié)合臨床實(shí)踐綜合分析和再評(píng)估。希望本研究的成果能為中醫(yī)藥在腫瘤外科術(shù)后的基礎(chǔ)研究和臨床治療方面提供參考。