新輔助化療對晚期非小細胞肺癌患者療效及血清學(xué)指標影響的研究

周悅喬，林輝雄，劉志強

海南省東部中心醫(yī)院/瓊海市人民醫(yī)院腫瘤-血液內(nèi)科，海南 瓊海571400

肺癌是一種常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居世界男性惡性腫瘤之首，嚴重威脅患者的生命健康[1]。肺癌發(fā)病早期通常無特殊癥狀或僅有輕微的胸痛、刺激性干咳，極易與其他呼吸道感染等疾病混淆，因此肺癌患者確診時多為肺癌晚期，往往失去手術(shù)徹底切除的機會[2]。而晚期非小細胞肺癌一般合并周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，單純手術(shù)治療很難將受腫瘤細胞侵襲的組織完全切除，因此晚期非小細胞肺癌患者術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)率[3]。新輔助化療可以通過術(shù)前化學(xué)藥物治療殺傷腫瘤細胞，不僅可以縮小原發(fā)病灶的體積，還可以殺傷微小轉(zhuǎn)移病灶處的腫瘤細胞，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[4]。為了探究更好的治療晚期非小細胞肺癌的方法，本研究分析了300例晚期非小細胞肺癌患者的新輔助化療效果和相關(guān)血清學(xué)指標的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2016年12月于瓊海市人民醫(yī)院接受診療的Ⅲa期非小細胞肺癌患者的病歷資料。納入標準：①確診為Ⅲa期非小細胞肺癌合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且住院治療；②手術(shù)前后病理診斷一致；③入院前未經(jīng)任何相關(guān)治療；④肺功能正常，無肺部外傷史和手術(shù)史；⑤未合并嚴重的心、肝、腎等重要器官的功能不全；⑥無獲得性免疫缺陷綜合征、乙型病毒性肝炎、肺結(jié)核、梅毒等傳染性疾??；⑦治療過程中未出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應(yīng)；⑧病歷資料完整，包含本研究所需的檢測指標；⑨出院后隨訪資料完整且可信度高，患者按照要求來院進行規(guī)律性復(fù)查。排除標準：①治療過程中因病情需要或患者主觀意愿改變治療方案；②治療過程中出現(xiàn)與原發(fā)病及治療藥物無關(guān)的嚴重臨床癥狀，影響研究結(jié)果判斷；③合并高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病且未規(guī)范治療；④患者死亡且與本病及治療藥物無關(guān)，影響遠期療效評價；⑤依從性差，治療過程中出現(xiàn)不配合或配合差等情況。根據(jù)納入排除標準，共納入300例Ⅲa期非小細胞肺癌患者。根據(jù)治療方法不同分為觀察組150例和對照組150例，其中觀察組患者接受術(shù)前新輔助NP化療方案（長春瑞濱+順鉑）+肺葉切除術(shù)治療，對照組患者僅接受肺葉切除術(shù)治療。觀察組150例患者中，男97例，女53例；平均年齡為（47.98±3.71）歲；平均體重為（67.18±3.81）kg；病理類型：鱗癌107例，腺癌43例。對照組150例患者中，男92例，女58例；平均年齡為（48.75±3.56）歲；平均體重為（66.42±4.06）kg；病理類型：鱗癌110例，腺癌40例。兩組患者的性別、平均年齡、平均體重、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者行術(shù)前新輔助NP化療方案：第1、8天，長春瑞濱25 mg/m2，靜脈滴注；第1天，順鉑75 mg/m2，靜脈滴注。21天為1個周期，共治療2個周期。依據(jù)患者的身體狀況于治療后2～4周行肺葉切除術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃治療。對照組患者在完善的術(shù)前準備下直接行肺葉切除術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃治療。

1.3 評價指標與方法

血清學(xué)腫瘤標志物：分別于治療前、治療2個周期后晨起空腹狀態(tài)下抽取患者靜脈血液5 ml，檢測患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA15-3、CA19-9水平。手術(shù)切除效果：比較兩組患者手術(shù)治療過程中不需要將第1站淋巴結(jié)完全清除的R0切除率和需要將第1站淋巴結(jié)完全清除的R1切除率。比較兩組患者的手術(shù)時間、術(shù)中出血量和術(shù)后引流管留置時間。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況：統(tǒng)計兩組患者術(shù)后并發(fā)感染、胸腔積液和胸腔積氣的例數(shù)。術(shù)后1年療效：依據(jù)患者出院后追蹤隨訪和定期來院復(fù)查情況，統(tǒng)計兩組患者的1年復(fù)發(fā)率和1年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2進行檢驗；等級有序分類變量資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)切除率

觀察組患者的R0切除率為80.67%（121/150），高于對照組的70.00%（105/150），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.592，P=0.032）；觀察組患者的R1切除率為19.33%（29/150），低于對照組的30.00%（45/150），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.592，P=0.032）。

2.2 手術(shù)相關(guān)指標

兩組患者的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后引流管留置時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 觀察組與對照組患者手術(shù)相關(guān)指標（±s）

表1 觀察組與對照組患者手術(shù)相關(guān)指標（±s）

組別對照組（n=150）觀察組（n=150）手術(shù)時間（min）216.01±11.42 213.89±10.35術(shù)中出血量（ml）350.86±33.75 344.28±31.37術(shù)后引流管留置時間（d）6.02±0.62 5.96±0.49

2.3 血清腫瘤標志物水平

治療前，兩組患者的 CEA、CA125、CA15-3、CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的CEA、CA125、CA15-3水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而CA19-9水平高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 觀察組與對照組患者的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表2 觀察組與對照組患者的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

組別對照組（n=150）觀察組（n=150）t值P值CEA（ng/ml）治療前149.80±23.71 145.28±21.53 1.729 0.085治療后138.46±22.86 107.53±24.77 11.239 0.000 CA125（kU/ml）治療前97.03±15.70 95.36±16.49 0.898 0.370治療后93.52±17.05 89.41±15.12 2.209 0.028 CA15-3（U/ml）治療前74.86±17.92 76.13±18.50 0.604 0.546治療后71.35±16.38 65.27±18.71 2.995 0.003 CA19-9（kU/L）治療前13.72±12.42 45.19±11.58 1.060 0.290治療后40.54±10.27 42.38±9.64 1.600 0.111

2.4 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

兩組患者術(shù)后感染、胸腔積液、胸腔積氣的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 觀察組與對照組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況的比較[ n（%）]

2.5 術(shù)后 1年復(fù)發(fā)率與生存率

觀察組患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為85.33%（128/150），低于對照組的76.00（114/150），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.189，P=0.041）；觀察組患者術(shù)后1年生存率為82.00%（123/150），高于對照組的71.33%（107/150），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.770，P=0.029）。

3 討論

非小細胞肺癌是一種常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來發(fā)病率逐年升高，發(fā)病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢。早期非小細胞肺癌缺乏有效的、大范圍的篩查手段，無典型合并癥狀，嚴重制約該病的早期診斷和治療，因此臨床確診患者多為晚期非小細胞肺癌，治療方案比較單一，療效較差。手術(shù)治療是非小細胞肺癌患者的首選治療方案，同時也是效果比較確切的治療方案之一，但部分患者因并發(fā)縱隔及周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移使單純手術(shù)治療的效果大幅度降低[5]。單純手術(shù)治療不僅難以將腫瘤原發(fā)灶及周圍發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)、微小轉(zhuǎn)移病灶完全清除，還可能發(fā)生腫瘤細胞的播散種植轉(zhuǎn)移，遠期復(fù)發(fā)率較高，影響患者的遠期生存率[6]。

新輔助化療是一種應(yīng)用于手術(shù)治療之前的化學(xué)藥物療法，早在1982年Frei[7]就提出了新輔助化療的概念并在之后應(yīng)用于臨床治療，取得了明顯的效果。在手術(shù)治療之前應(yīng)用新輔助化療，可以殺傷腫瘤細胞，縮小原發(fā)腫瘤的體積，進而提高腫瘤的完全切除率；部分本來不適合進行手術(shù)治療的患者經(jīng)新輔助化療后腫瘤的臨床分期下降，進而獲得手術(shù)治療并完全切除腫瘤的機會[8-9]。新輔助化療還可以降低腫瘤細胞的活性，殺傷甚至殺滅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶及其他難以發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤細胞，從而降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者的生存時間[10-11]。手術(shù)治療為非小細胞肺癌最根本、最有效的治療方式，被臨床廣泛應(yīng)用，但手術(shù)治療在切除腫瘤的同時還會破壞腫瘤周圍血供的完整，因此術(shù)后化療可能因為手術(shù)損傷使大部分藥物無法到達病灶周圍，進而限制藥效發(fā)揮，而新輔助化療在手術(shù)治療前病灶血供豐富且完整的情況下進行，可以使大量的化療藥物直達病灶以發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。與輔助化療比較，新輔助化療可以有效地避免部分患者因手術(shù)創(chuàng)傷身體狀況下降以致無法耐受化學(xué)藥物治療的情況，提高患者對治療藥物不良反應(yīng)的耐受性[13]。但是部分患者對化療藥物不耐受，可能在新輔助化療過程中出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，無法繼續(xù)進行治療，甚至可能造成患者身體狀況的急劇惡化而影響手術(shù)的正常進行。據(jù)報道，接受新輔助化療的部分患者因腫瘤細胞對化療藥物耐藥程度高而出現(xiàn)抗腫瘤效果不佳，腫瘤病灶繼續(xù)進展，影響手術(shù)治療效果，甚至喪失手術(shù)治療的機會[5]。因此，在晚期非小細胞肺癌患者接受新輔助治療的過程中必須嚴密地監(jiān)測患者對藥物的不良反應(yīng)情況，不良反應(yīng)明顯的患者應(yīng)該及時調(diào)整藥物劑量，直至停止新輔助化療，并進行及時有效的對癥治療，降低對患者身體狀況及后續(xù)治療的影響。患者治療過程中需要嚴密地監(jiān)測可以反映治療效果的相關(guān)指標，對部分腫瘤耐藥性較強的患者酌情轉(zhuǎn)為直接手術(shù)等相應(yīng)治療方案，避免延誤患者的病情。

本研究顯示，與直接手術(shù)治療比較，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療可以降低患者血清腫瘤標志物水平，提高R0切除率及遠期療效，且不增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。研究表明，與根治性放化療比較，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療可顯著減少患者治療后病灶復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移等情況的發(fā)生率[14-15]。據(jù)報道，新輔助化療后聯(lián)合標準的全肺葉切除術(shù)比擴大性切除患者的平均生存期更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[10,16]。新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療對經(jīng)評估可行根治性肺葉切除術(shù)的患者適用，可以提高患者的遠期療效，可以作為非小細胞肺癌的推薦治療方案之一，且新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療在提高患者生存率的情況下不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，這與國外相關(guān)研究一致[8,17-18]。

綜上所述，與手術(shù)治療比較，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療可以降低非小細胞肺癌患者的血清腫瘤標志物水平，提高患者的R0切除率和1年生存率，降低患者1年復(fù)發(fā)率，且不增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。在新輔助化療過程中，為避免部分患者因腫瘤耐藥性強而延誤手術(shù)治療的寶貴時間，建議臨床醫(yī)師嚴密地監(jiān)測非小細胞肺癌患者的治療效果，對出現(xiàn)耐藥的患者及時轉(zhuǎn)為手術(shù)治療。