Gitelman綜合征一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

苗文琪 張 琳 李 貝 袁明霞*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730)

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome，GS)是一種由不同的基因突變引起的常染色體隱性遺傳的遠(yuǎn)端腎小管疾病[1]。1966年由Gitelman等[2]首次報(bào)道，其致病基因于1996年被成功克隆[3]。GS患者生活質(zhì)量明顯下降，長(zhǎng)期的低鉀、低鎂可能導(dǎo)致糖代謝異常、腎功能受損等合并癥而影響預(yù)后。早期診斷、合理治療及監(jiān)測(cè)病情非常必要[4]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科于2017年8月收治的1例GS進(jìn)行總結(jié)分析，旨在引起臨床醫(yī)生對(duì)GS的重視，加強(qiáng)對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

1.1 基本病史

男性，14歲，主因“胸悶、氣短1周，四肢乏力5 d”入院。1周前受涼后出現(xiàn)胸悶、氣短、咳嗽，無(wú)發(fā)熱。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鉀低(2.81 mmol/L)，診斷為“急性支氣管炎、低鉀血癥”，予以抗炎(頭孢唑肟 2 g/d)及靜脈補(bǔ)鉀2 d，癥狀稍有緩解。5 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力、麻木，能正常行走，伴心悸。

復(fù)查血鉀仍低(2.59 mmol/L)，改為口服氯化鉀溶液10 mL 3次/d，上述癥狀無(wú)明顯改善。3 d前來(lái)就診，查血鉀3.47 mmol/L，為進(jìn)一步診治以“低鉀血癥原因待查”收入院?；颊呷朐簳r(shí)一般情況可，飲食正常，營(yíng)養(yǎng)充足，發(fā)育良好，身高178 cm，體質(zhì)量75 kg，身高較2014年北京市14歲男生平均身高高約7.38 cm[5]。既往史：體健，否認(rèn)特殊藥物服用史。家族史：其祖母有低鉀血癥、帕金森癥。

1.2 查體

神志清楚，精神可，血壓(blood pressure,BP) 111/82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，甲狀腺未觸及，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性羅音。心界不大，心率92次/min，心律齊。腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢不腫，四肢肌力V級(jí)。

1.3 輔助檢查

(1)門診檢查：(2017-8-22)血鉀2.81 mmol/L，血氯94.4 mmol/L，血鈣2.58 mmol/L，血鎂0.59 mmol/L；(2017-8-26)血鉀3.47 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)，血鈣2.68 mmol/L(2.2～2.6 mmol/L)，血鎂0.54 mmol/L(0.7～1.1 mmol/L)；(2)入院后檢查(住院期間規(guī)律補(bǔ)鉀、鎂治療)：血?dú)夥治觯簆H值為7.434，二氧化碳分壓 47 mmHg，血液堿剩余7 mmol/L，血漿碳酸氫根濃度31.7 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根濃度 30.8 mmol/L；生化常規(guī)：鉀3.17 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)，鈉138.0 mmol/L(135～145 mmol/L)，氯 97.0 mmol/L(96～110 mmol/L)，鈣 2.47 mmol/L(2.20～2.60 mmol/L)，鎂0.66 mmol/L(0.70～1.10 mmol/L)；24 h尿鉀 49.44 mmol/24 h(25～125 mmol/24 h)(與生化常規(guī)血鉀同步)；24 h尿鈣<2.50 mmol/24 h(2.5～7.5 mmol/24 h)(因患者血鉀正常后要求出院，未能完善尿鈣/尿肌酐檢查)；血糖：空腹血糖4～6 mmol/L，糖化血紅蛋白 5.0%；甲狀腺功能及抗體未見(jiàn)異常。腎臟B超：未見(jiàn)異常；血肌酐 53.8 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)187.93 mL·min-1·1.73 m-2； 尿常規(guī)：尿蛋白陰性，尿糖陰性，酮體陰性， 尿膽原 3.3 μmol/L(3.3～17.0)，尿相對(duì)體積質(zhì)量 1.025(1.003～1.030)，尿pH值 6.5(5.4～8.4)；24 h尿游離皮質(zhì)醇：95.36 μg/24 h(58～403 μg/24 h)；血皮質(zhì)醇節(jié)律(nmol/L)：2.42(0 am)，229.00(8 am)，106.77(4 pm)，(參考范圍 0～275.90)；ACTH節(jié)律(pmol/L)：29.51(0 am)，113.95(8 am)，65.83(4 pm)(參考范圍 32.69～287.38)；臥立位試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

心電圖：正常心電圖。(3)基因檢測(cè)結(jié)果：發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因有2個(gè)雜合突變(表2，圖1)。

表1 臥立位試驗(yàn)結(jié)果 Tab.1 Results of postural stimulation test

表2 SLC12A3基因外顯子測(cè)序結(jié)果Tab.2 Results of exon sequencing of SLC12A3 gene

圖1 SLC12A3基因有2個(gè)雜合突變樣本分析Fig.1 Sample analysis two heterozygous mutations in the SLC12A3 gene

1.4 Gitelman綜合征診斷

診斷依據(jù)：①慢性低鉀血癥合并腎臟排鉀增多；②代謝性堿中毒；③低鎂血癥；④低尿鈣癥；⑤血漿腎素水平增高；⑥血壓正常；⑦正常的腎臟超聲表現(xiàn)。

1.5 治療經(jīng)過(guò)

鼓勵(lì)鈉鹽攝入，予以富含鉀和鎂飲食，口服氯化鉀緩釋片1 g(3次/d)、門冬氨酸鉀鎂1片(3次/d)，1周后癥狀明顯緩解，血鉀恢復(fù)正常，血鎂較入院時(shí)無(wú)明顯變化，仍低于正常(0.56 mmol/L)。出院時(shí)加強(qiáng)宣教，告知注意事項(xiàng)與監(jiān)測(cè)要求。

2 討論

Gitelman綜合征常由遠(yuǎn)曲小管噻嗪類利尿劑敏感的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na-Cl cotransporter，NCCT)的編碼基因SLC12A3發(fā)生突變所致[6-7]。SLC12A3基因位于染色體16q13，包括26個(gè)外顯子，由1 021或1 030個(gè)氨基酸殘基組成，SLC12A3突變類型包括無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變、剪切、插入和缺失位點(diǎn)突變，中國(guó)人SLC12A3主要突變類型為T60M，突變頻率約為33%[8]，基因分析發(fā)現(xiàn)本例患者即為外顯子第208號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶的錯(cuò)義突變(雜合T60M突變)，合并第2 715號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶的無(wú)義突變，研究[8]表明T60M攜帶者的發(fā)病年齡、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、四肢乏力等癥狀的發(fā)生與其他突變攜帶者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前已有超過(guò)400種基因突變點(diǎn)被明確可以導(dǎo)致NCCT功能和/或結(jié)構(gòu)異常[9-10]。NCCT特異表達(dá)于腎臟遠(yuǎn)曲小管(distalconvolutedtubules，DCT)管腔上皮的頂膜，是DCT重吸收Na+、Cl-的主要途徑，NCCT失活后DCT重吸收Na+、Cl-減少，使DCT及集合管Na+/H+和Na+/K+交換增加，水丟失過(guò)多致使血容量減少，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致低血鉀、代謝性堿中毒[11]。管腔側(cè)Na+重吸收減少，則Na+/Ca2+交換增加，進(jìn)而管腔側(cè)Ca2+重吸收增加，導(dǎo)致尿鈣減少?；颊叩脱V的機(jī)制可能與SLC12A3基因突變影響DCT鎂離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致Mg2+丟失過(guò)多，從而血鎂降低；此外，血鎂降低可能與Na+依賴的Mg2+重吸收減少有關(guān)[12]。有研究[13]推測(cè)基因突變可同時(shí)影響NCCT和瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道-6(transient receptor potential channel-6，TRPM-6)活性，由TRPM-6失活引起的低鎂血癥程度可能會(huì)間接反映NCTT的功能。

GS主要臨床特征為低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、正常或偏低血壓、代謝性堿中毒以及RAAS活性增高[14]。排除長(zhǎng)期口服利尿劑等藥物、嘔吐、腹瀉、皮質(zhì)醇增多癥、原發(fā)性醛固酮增多癥，根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可基本診斷GS。但GS與經(jīng)典型Bartter綜合征在臨床特點(diǎn)上存在交叉，極易誤診。2017發(fā)布的《Gitelman綜合征診治專家共識(shí)》[4]中詳細(xì)列明了Gitelman綜合征與經(jīng)典型Bartter綜合征的鑒別診斷要點(diǎn)。對(duì)于GS，除低血鎂和低尿鈣外，臨床上單純補(bǔ)鉀不補(bǔ)充鎂難以糾正低血鉀也是鑒別要點(diǎn)。低血鉀患者同時(shí)伴有低血鎂者一定要注意考慮GS可能。基因檢測(cè)可以明確診斷。

鑒別診斷：(1)Bartter綜合征[15-16]：兩者均有低血鉀、腎性失鉀、低氯性代謝性堿中毒、RAAS激活但血壓不高等共同特點(diǎn)。但此患者合并低血鎂、低尿鈣，無(wú)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，支持Gitelman綜合征。明確鑒別診斷有賴于基因檢測(cè)。(2)飲食正常：無(wú)嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，可除外攝入不足、消化道失鉀所致低鉀。(3)無(wú)利尿劑、腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素、β2-受體激動(dòng)劑等影響血鉀的藥物服用史：但患者曾使用頭孢類抗生素。頭孢菌素可致鉀離子排出增多，導(dǎo)致低血鉀[17]。該患者在使用頭孢菌素后出現(xiàn)乏力，低血鉀的情況，不除外藥物所致低鉀。這類低鉀停藥后多可恢復(fù)。該患者停用頭孢多日后仍有低鉀，也可能在原有低鉀基礎(chǔ)上使用頭孢加重低鉀。(4)甲狀腺功能正常：不支持甲狀腺周圍麻醉導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移性低血鉀。(5)血皮質(zhì)醇、ACTH節(jié)律符合生理性節(jié)律：不支持皮質(zhì)醇增多癥所致低鉀。(6)無(wú)高血壓病史：臥立位試驗(yàn)提示RAAS被激活，腎素水平增高，可以除外原發(fā)性醛固酮增多癥[18]和Liddle綜合征[19]。(7)血?dú)夥治觯禾崾敬鷫A，可以除外腎小管酸中毒和Fanconi綜合征[20]。

在治療方面，加強(qiáng)患者教育和管理非常重要。應(yīng)鼓勵(lì)患者根據(jù)個(gè)人飲食習(xí)慣多進(jìn)食含氯化鈉、富含鉀和鎂的食物。教育患者注意治療藥物的不良反應(yīng)，特別是鎂鹽導(dǎo)致的腹痛、腹瀉和氯化鉀引起的胃腸刺激。特別需要教育患者發(fā)生緊急狀況時(shí)應(yīng)該如何處理。告知患者可以適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，但參加大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)及競(jìng)技運(yùn)動(dòng)時(shí)要特別注意。在大量出汗、腹瀉或嘔吐時(shí)需及時(shí)補(bǔ)充電解質(zhì)，避免發(fā)生嚴(yán)重合并癥。

值得注意的是，確診的GS患者需進(jìn)行詳細(xì)的家系調(diào)查，以做到早期診斷和干預(yù)。經(jīng)動(dòng)員，該患者母親進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因有1個(gè)雜合突變，父親拒絕檢查?；颊呙妹没驒z測(cè)未發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)。

致謝：感謝北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科蔡曉凌醫(yī)生、張思敏醫(yī)生協(xié)助進(jìn)行基因檢測(cè)并提供基因檢測(cè)報(bào)告。