口服鹽酸西替利嗪對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度的影響

陳小建，陳玲玲，吳健，朱紅艷，吳磊，蔡美紅

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院皮膚性病科，江蘇南京 215002

皮膚斑貼試驗(yàn)是通過(guò)應(yīng)用相應(yīng)變應(yīng)原在皮膚局部誘導(dǎo)致敏機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，在確定由遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)）引起皮炎濕疹類皮膚病的外源性致病原因方面有非常重要的意義。通過(guò)臨床常規(guī)研究結(jié)果得知，進(jìn)行檢驗(yàn)的人員在檢驗(yàn)前14 d以及在進(jìn)行試驗(yàn)的期間不進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，在進(jìn)行檢驗(yàn)前3 d停止應(yīng)用H1受體拮抗劑。斑貼試驗(yàn)前是否需停止治療目前仍存在爭(zhēng)議[1]。鹽酸西替利嗪是一種第二代H1受體拮抗劑。除了有效的抗組胺作用外，鹽酸西替利嗪還被認(rèn)為具有抗炎作用。在由某種變應(yīng)原導(dǎo)致的特應(yīng)性皮炎患者中，10 mg西替利嗪可以明顯緩解瘙癢、紅斑、抓痕、苔蘚樣變等臨床表現(xiàn)[2]。在體外實(shí)驗(yàn)中，西替利嗪可以限制嗜酸性粒細(xì)胞的遷移。在由變應(yīng)原激發(fā)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)過(guò)程中，西替利嗪可以限制中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的遷移[3]。還有研究發(fā)現(xiàn)西替利嗪可以干擾粘附分子的表達(dá)?？菇M胺藥對(duì)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)治療有效，如蕁麻疹。雖然目前沒有明確的證據(jù)證明抗組胺藥對(duì)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)也有效，但在接觸性皮炎或特應(yīng)性皮炎患者中，常將抗組胺藥用作局部激素治療同時(shí)的輔助治療?？菇M胺藥對(duì)急性濕疹治療有效，可能為它的抗炎作用提供一個(gè)證據(jù)。接觸性皮炎作為一種遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，可能證明這種假設(shè)。該實(shí)驗(yàn)將斑貼試驗(yàn)作為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的一個(gè)模型，通過(guò)評(píng)估西替利嗪對(duì)斑貼試驗(yàn)的影響來(lái)看西替利嗪是否具有抗炎作用。通過(guò)對(duì)該院2015年3月—2016年3月期間前來(lái)參加實(shí)驗(yàn)的人員共31例，采用回顧性分析的形式進(jìn)行臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院皮膚科門診就診的皮炎濕疹類疾病患者。每例患者均以標(biāo)準(zhǔn)方法將20種標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)原貼在背部脊柱兩側(cè)，通過(guò)《國(guó)際接觸性皮炎研究組指南》中的判定依據(jù)進(jìn)行分級(jí)[4]。參與研究的人員需測(cè)定變應(yīng)原反應(yīng)程度分級(jí)過(guò)程中，需要至少有一種分級(jí)為雙＋，對(duì)+以及3＋的患者予以排除，對(duì)+患者予以排除的原因是由于在判讀的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)失誤，對(duì)3+患者排除的原因是由于測(cè)定局部反應(yīng)較為敏感[5－6]，患者不能接受同時(shí)不符合醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。排除依據(jù)為：①特應(yīng)性體質(zhì)（特應(yīng)性體質(zhì)患者參與研究可能會(huì)造成哮喘、過(guò)敏性鼻炎或者皮炎等病癥的加重和發(fā)生）；②經(jīng)過(guò)測(cè)試，其位置出現(xiàn)紅斑、丘疹以及皮損等；③肝腎功能不全以及心臟病癥；④服用鹽酸西替利嗪或者其他類H1受體拮抗劑過(guò)敏患者；⑤受檢前30 d存進(jìn)行局部糖皮質(zhì)激素治療以及應(yīng)用過(guò)H1受體拮抗劑，60 d內(nèi)系統(tǒng)性的行糖皮質(zhì)激素治療。⑥7 d內(nèi)有免疫調(diào)節(jié)史患者；⑦1個(gè)月內(nèi)背部受過(guò)陽(yáng)光暴曬。對(duì)滿足該研究實(shí)驗(yàn)要求的的患者，向其下發(fā)知情同意書，要求其了解后自愿參與，最后共31位患者入選該研究，其中男性10例，女性21例，年齡最小18歲，最大60歲，平均年齡33歲。

該次研究相關(guān)流程已經(jīng)征得蘇州市立醫(yī)院本部倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在進(jìn)行檢測(cè)前研究人員需要和受檢人員說(shuō)明該次研究的目的，方法可能取得的結(jié)果，以及通過(guò)皮膚斑貼試驗(yàn)相關(guān)不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)及處理方法等等。

1.2 變應(yīng)原與測(cè)試板種類

斑貼試驗(yàn)選擇瑞典化學(xué)診斷AB公司試驗(yàn)用變應(yīng)原，其中共計(jì)包括20組變應(yīng)原，見表1。測(cè)試板選擇惰性聚乙烯材料。

1.3 鹽酸西替利嗪片

第二次斑貼試驗(yàn)時(shí)所用藥為鹽酸西替利嗪片（批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20000267），10 mg/片。

1.4 方法

1．4．1 斑貼試驗(yàn)的方法 每例患者均以標(biāo)準(zhǔn)方法將接觸性變應(yīng)原貼在背部脊柱兩側(cè)，根據(jù)ICDRG指南判讀結(jié)果，2 d后拿下，在3 d內(nèi)對(duì)皮膚反應(yīng)進(jìn)行評(píng)定。其中－屬于陰性反應(yīng)，+為可疑陽(yáng)性 （輕度紅斑），+弱陽(yáng)性反應(yīng)表示有紅斑以及丘疹等，++強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)表示有紅斑、浸潤(rùn)狀態(tài)、丘疹以及水皰。+++極強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)表示為出現(xiàn)明顯的紅斑，浸潤(rùn)等。該次進(jìn)行斑貼試驗(yàn)結(jié)果均由同一人員進(jìn)行判定。

表1 20種標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)原

第2次進(jìn)行測(cè)驗(yàn)的過(guò)程中，選擇第1次陽(yáng)性抗原進(jìn)行斑貼試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)位置在首次斑貼試驗(yàn)對(duì)應(yīng)的另外一側(cè)背部進(jìn)行試驗(yàn)，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前需要確定是否存在紅斑、丘疹以及糜爛等情況。

1．4．2 鹽酸西替利嗪的干預(yù)方法 第1次斑貼試驗(yàn)后30～60 d 予鹽酸西替利嗪片口服，1 次/d，10 mg/次，口服7 d后進(jìn)行第2次斑貼試驗(yàn)，共服藥11 d。

1.5 賦值

斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度共計(jì)5種，分別賦予0～5分，以便于實(shí)施統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件秩和檢驗(yàn)，該次試驗(yàn)假設(shè)鹽酸西替利嗪片10 mg/d可顯著減輕斑貼試驗(yàn)的反應(yīng)程度。

2 結(jié)果

完成情況1例受試者因家中突發(fā)事故而所以最終沒有參與研究，這一受檢人員首次參與斑貼試驗(yàn)時(shí)，對(duì)一個(gè)格子的變應(yīng)原反應(yīng)表現(xiàn)為雙＋，這一變應(yīng)原為甲醛，該實(shí)驗(yàn)共30例人員全部予以完成。

如果推斷出中途退出的1例受檢人員，在第二次斑貼試驗(yàn)中，甲醛反應(yīng)判定為雙加，最終變成陰性反應(yīng)，證實(shí)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Mean Rank(-)=3.25,Mean Rank(+)=2.00,Z=-1.518,2-TailedP=0.129。

3 討論

接觸性皮炎或特應(yīng)性皮炎的治療試驗(yàn)通常很難引導(dǎo)出并加以解釋。這是因?yàn)橛泻芏嗷祀s因素，如疾病的自然演變，很難去識(shí)別出和控制相應(yīng)的過(guò)敏原。此外，當(dāng)瘙癢很劇烈或濕疹急性發(fā)作時(shí)，使用安慰劑很有難度。斑貼試驗(yàn)提供了一個(gè)簡(jiǎn)單而有效的理論框架，以此來(lái)分析藥物是否對(duì)人類接觸性皮炎有治療效果，從而對(duì)此種藥物的抗炎效果進(jìn)行測(cè)定。一旦某一個(gè)患者通過(guò)斑貼試驗(yàn)確定對(duì)某個(gè)變應(yīng)原過(guò)敏，未服藥和服藥后斑貼試驗(yàn)結(jié)果即可進(jìn)行比較。該實(shí)驗(yàn)為判斷鹽酸西替利嗪的活性提供了有用的數(shù)據(jù)。在接觸性皮炎中，組胺的作用很微弱，這些數(shù)據(jù)顯示常規(guī)劑量鹽酸西替利嗪不能減輕由接觸性皮炎引起的皮膚反應(yīng)。鹽酸西替利嗪被認(rèn)為不限于影響IgE介導(dǎo)的過(guò)程，然而該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不能支持它復(fù)雜的抗過(guò)敏作用。鹽酸西替利嗪對(duì)接觸性皮炎的作用可能很微弱。

斑貼試驗(yàn)前是否需停止抗組胺藥治療目前仍存在爭(zhēng)議。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法、雙盲實(shí)驗(yàn)法等對(duì)照組間分析可以知曉：口服鹽酸西替利嗪后和服用前的實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)果沒有顯著差異性。（通過(guò)臨床判讀和標(biāo)準(zhǔn)比色法）[6]。在該次研究中，對(duì)27例患者連續(xù)服用西替利嗪，1次/d，10 mg/次?；蛘呓o予患者服用安慰劑，1次/d，10 mg/次，共計(jì)口服14 d，在第11日行第2次斑貼試驗(yàn)。臨床判讀和標(biāo)準(zhǔn)比色法分析顯示兩組結(jié)果無(wú)差別。相關(guān)學(xué)術(shù)研究在一項(xiàng)包含18位硫酸鎳陽(yáng)性患者的研究中，在第2次斑貼試驗(yàn)測(cè)定前后口服氯雷他定，含量為10 mg，1 d/次，共4 d。通過(guò)臨床研究對(duì)超聲以及結(jié)果數(shù)據(jù)判定證實(shí)氯雷他定能夠降低斑貼試驗(yàn)的反應(yīng)依據(jù)，但是這些臨床研究數(shù)據(jù)存在一定的差異性。丁長(zhǎng)玲[7]的報(bào)道中，通過(guò)采用隨機(jī)數(shù)字表法的形式、雙盲實(shí)驗(yàn)及對(duì)照分析過(guò)程中，選取121例斑貼試驗(yàn)硫酸鎳陽(yáng)性患者作為研究對(duì)象，隨即分為研究組（n=61），參照組（n=60），研究組患者給予氯雷他定，口服1次/d，10 mg/次；參照組給予安慰劑，口服1次/d，10 mg/次，研究組及參照組均連續(xù)治療14 d。于患者服藥第11日，對(duì)患者實(shí)施斑貼試驗(yàn)，服藥14 d后測(cè)定分析結(jié)果[7]。結(jié)果表明研究組55例斑貼試驗(yàn)無(wú)變化、參照組53例患者斑貼試驗(yàn)無(wú)變化，兩組結(jié)果對(duì)比不存在差異性（P＞0.05）；李經(jīng)增等[8]研究者曾研究發(fā)現(xiàn),一次斑貼實(shí)驗(yàn)中共有49個(gè)實(shí)驗(yàn)樣變應(yīng)原顯示為++陽(yáng)性，而在2次斑貼中則有45個(gè)為++陽(yáng)性，組間無(wú)顯著性差異[8]。

綜上所述，該實(shí)驗(yàn)中受試者服用鹽酸西替利嗪片前后行皮膚斑貼試驗(yàn)檢查，兩次結(jié)果差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)鹽酸西替利嗪對(duì)斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度亦無(wú)影響，與之前的研究結(jié)果類似，同時(shí)也證實(shí)常規(guī)劑量西替利嗪對(duì)接觸性皮炎無(wú)明顯治療作用，其抗炎作用是有限的。在抗組胺藥治療的時(shí)候無(wú)需停藥再進(jìn)行斑貼試驗(yàn)檢查，其它抗組胺藥可能對(duì)斑貼試驗(yàn)結(jié)果亦無(wú)影響，但確切的結(jié)果仍需進(jìn)一步研究證實(shí)，相信隨著醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，斑貼實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性隨之發(fā)展。