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    一例兒童原發(fā)性腎性糖尿臨床及家系分析

    2018-10-22 11:41:24冼慧文何國(guó)華劉志剛
    中外醫(yī)學(xué)研究 2018年21期
    關(guān)鍵詞:基因突變

    冼慧文 何國(guó)華 劉志剛

    【摘要】 目的:探討原發(fā)性腎性糖尿的臨床癥狀與基因突變特點(diǎn)。方法:分析1例筆者所在醫(yī)院收治的腎性糖尿患兒的臨床資料及基因檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果:患兒,男,2月齡,尿糖陽(yáng)性,血糖正常,母親曾有妊娠期糖尿病。提取患兒及父母、胞姐外周血DNA,通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng),對(duì)SLC5A2基因外顯子及與內(nèi)含子拼接區(qū)進(jìn)行擴(kuò)增,并進(jìn)行測(cè)序分析。結(jié)果顯示,患兒c.158G>A剪接位點(diǎn)存在純合突變,其父、母均為雜合突變,胞姐未發(fā)現(xiàn)突變。結(jié)論:根據(jù)臨床表現(xiàn),結(jié)合SLC5A2基因突變分析結(jié)果,患兒確診為原發(fā)性腎性糖尿。臨床上如發(fā)現(xiàn)尿糖陽(yáng)性,血糖正常,且無(wú)其他近端腎小管功能異常的患者,均應(yīng)注意有無(wú)原發(fā)性腎性糖尿可能,需依靠基因分析進(jìn)行確診。

    【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性腎性糖尿; SLC5A2; 基因突變; 共顯性遺傳

    doi:10.14033/j.cnki.cfmr.2018.21.092 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805(2018)21-0-02

    原發(fā)性腎性糖尿(primary renal glucosuria,PRG),也稱為家族性腎性糖尿,是指在血糖濃度正?;虻陀谡DI糖閾的情況下,近端腎小管重吸收功能降低引起的糖尿的遺傳病。研究表明,原發(fā)性腎性糖尿是16號(hào)染色體短臂1區(qū)1帶2亞帶(16p11.2)的SLC5A2基因突變所導(dǎo)致的,被認(rèn)為是常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳性疾病[1]。SLC5A2基因是由14個(gè)外顯子構(gòu)成,編碼為673個(gè)氨基酸組成的SGLT2鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子,其具備了低親和力、高容量的物理特性,從而在腎臟重吸收葡萄糖的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。所以,當(dāng)SLC5A2基因發(fā)生突變時(shí),其編碼的SGLT2蛋白也會(huì)出現(xiàn)變異,導(dǎo)致腎臟葡萄糖重吸收功能障礙,因此出現(xiàn)血糖正常時(shí)尿糖陽(yáng)性的現(xiàn)象?,F(xiàn)通過(guò)分析筆者所在醫(yī)院收治的1例PRG患兒的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及其SLC5A2基因突變情況,旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

    1 臨床資料

    患兒,男,2月齡,因“體檢發(fā)現(xiàn)尿糖陽(yáng)性3天”就診,病程中無(wú)發(fā)熱,無(wú)尿頻、尿急,無(wú)血尿、茶色尿、膿尿,無(wú)排尿時(shí)哭鬧不安,無(wú)多飲、多食、多尿,體重?zé)o明顯變化,尿量正常,尿色稍黃,尿布無(wú)結(jié)晶,無(wú)泡沫尿。出生史無(wú)異常,無(wú)泌尿生殖系統(tǒng)感染病史,無(wú)腎毒性藥物使用史,無(wú)腎臟病史,無(wú)器官發(fā)育畸形史。其母親既往有人工流產(chǎn)史1次,本孕孕期有“妊娠期糖尿病”,產(chǎn)后血糖恢復(fù)正常。父母非近親結(jié)婚,父親尿糖陽(yáng)性(尿糖++,定量14 mmol/L),腎功能、血糖正常。母親有“結(jié)節(jié)性甲狀腺腺瘤”病史,已手術(shù)治療,現(xiàn)規(guī)律使用“優(yōu)甲樂(lè)”,腎功能、尿糖、血糖正常。同胞姐姐體健,腎功能、尿糖、血糖正常?;純耗棠獭⒕斯?型糖尿病病史(具體不詳,均已病逝)。入院體格檢查:體溫:36.5 ℃,心率:126次/min,呼吸:38次/min,血壓:80/51 mm Hg,體重6.2 kg。神志清,精神反應(yīng)好,一般情況可。心、肺、腹查體無(wú)明顯異常。四肢、神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常。雙下肢無(wú)水腫。

    2 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果

    血液檢測(cè):隨機(jī)血糖6.1 mmol/L,空腹血糖5.9 mmol/L,餐后2 h血糖7.2 mmol/L,糖化血紅蛋白(HbA1C)5.1%。腎功能:尿素氮2.3 mmol/L,肌酐20 μmol/L,尿酸206 μmol/L,胱抑素C 1.52 mg/L,β2微球蛋白2.40 mg/L;電解質(zhì)(鈉、鉀、鈣、氯、磷、鎂)及二氧化碳結(jié)合率(ECO2)、肝功能、蛋白質(zhì)三項(xiàng)(總蛋白、白蛋白、球蛋白)均正常。

    尿液檢測(cè):尿常規(guī)(隨機(jī)、空腹、餐后2 h)均為葡萄糖

    ≥28 mmol/L,尿沉渣(-),其余指標(biāo)陰性;尿有機(jī)酸結(jié)果正常;尿生化組合[微量白蛋白、尿蛋白、尿蛋白/肌酐比、尿鈣/肌酐比、鉀、鈉、氯、尿素、肌酐、β2微球蛋白、無(wú)機(jī)磷、鎂、尿鈣]結(jié)果均在正常范圍。

    影像學(xué)檢查:泌尿系B超顯示雙腎、膀胱未見(jiàn)明顯占位病變,輸尿管未見(jiàn)明顯擴(kuò)張。

    3 SLC5A2基因突變分析結(jié)果

    PCR基因突變分析結(jié)果:在受檢者SLC5A2基因發(fā)現(xiàn)c.158G>A(編碼區(qū)第158號(hào)核苷酸由G變?yōu)锳)的純合核苷酸變異,該變異導(dǎo)致第53號(hào)氨基酸Gly變?yōu)锳sp(p.Gly53Asp),為錯(cuò)義變異。該變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響,不屬于多態(tài)性變化,在人群中發(fā)生的頻率極低,其致病性尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,極為罕有。而其父母該基因位點(diǎn)均為雜合突變,其姐姐該基因位點(diǎn)正常。

    3 討論

    本例患兒多次檢測(cè)尿糖陽(yáng)性,但不同時(shí)機(jī)監(jiān)測(cè)血糖均在正常范圍,糖化血紅蛋白正常,可初步排除糖尿病診斷?;純耗I功能正常,無(wú)腎臟發(fā)育畸形,無(wú)腎毒性藥物使用史,無(wú)蛋白尿、浮腫等腎臟疾病史,繼發(fā)性腎性糖尿可排除。根據(jù)患兒及其父親均出現(xiàn)單純尿糖陽(yáng)性病史,需考慮是否為PGR,結(jié)合家系基因檢測(cè)結(jié)果,符合遺傳規(guī)律,本例患兒可確診為PGR。

    科學(xué)研究表明,大部分PRG患者的發(fā)病與SLC5A2基因突變有關(guān),導(dǎo)致其所編碼的SGLT2蛋白發(fā)生改變[4]。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已報(bào)道50余種SLC5A2基因突變型,常見(jiàn)包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、小的缺失突變和剪切突變[5]。本例患兒SLC5A2基因?yàn)榧羟形稽c(diǎn)c.158G>A純合突變,其父母均為雜合突變。該突變導(dǎo)致第53號(hào)氨基酸由Gly變?yōu)锳sp,導(dǎo)致蛋白質(zhì)在近端腎小管的聚集分布特性喪失及表達(dá)數(shù)量減少,最終導(dǎo)致PRG[6]。PGR根據(jù)糖尿程度不同,可分為三個(gè)等級(jí),分別為:輕度糖尿:24 h尿糖總量<10 g/1.73 m2;中度糖尿:24 h尿糖總量10~20 g/1.73 m2;

    重度糖尿:24 h尿糖總量>20 g/1.73 m2(注:1.73 m2指體表面積為平均值1.73 m2的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)象)。PRG的表現(xiàn)型與基因型密切相關(guān),正?;蜉p度腎性糖尿多見(jiàn)于單純雜合突變攜帶者,臨床上無(wú)明顯不適主訴,大多通過(guò)尿液常規(guī)分析檢查發(fā)現(xiàn)。中、重度腎性糖尿常見(jiàn)于復(fù)合雜合突變或純合突變者,部分病例可偶發(fā)類似低血糖反應(yīng)、多尿、多飲,尿糖丟失嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)脫水、低血壓等臨床表現(xiàn)[1]。研究表明,PRG遵循常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳方式,雜合突變者存在發(fā)病可能,這取決于雜合突變的嚴(yán)重程度,也與機(jī)體內(nèi)存在尿糖的其余重吸收機(jī)制有關(guān)[7-8]。本例患兒為純合突變基因型,多次檢測(cè)尿糖定量波動(dòng)于14~56 mmol/L,檢測(cè)血糖、腎功能正常,其父親為雜合突變基因型,檢測(cè)尿糖定量14 mmol/L,檢測(cè)血糖、腎功能正常,其母親同為雜合突變基因型,檢測(cè)尿糖、血糖、腎功能均為正常,與原發(fā)性腎性糖尿?yàn)槌H旧w共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳規(guī)律相符。

    綜上所述,本例患兒經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)后確診為PRG。PRG是由SLC5A2基因突變導(dǎo)致,為常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳病,臨床上僅表現(xiàn)為尿糖陽(yáng)性,不伴血糖升高及近端腎小管其他功能異常,如需確診,則依靠完善SLC5A2基因檢測(cè)。PRG具有慢性、隱匿性、預(yù)后良好的臨床特點(diǎn),絕大部分患者癥狀輕微,一般無(wú)多飲、多尿、夜尿增多等癥狀,如尿糖長(zhǎng)期持續(xù)丟失較多時(shí),可出現(xiàn)多飲、多尿、夜尿增多等癥狀,僅有極少數(shù)患者可能發(fā)生脫水和酮癥酸中毒?;颊唛L(zhǎng)時(shí)間內(nèi)代謝水平保持穩(wěn)定,一般不引起嚴(yán)重并發(fā)癥,預(yù)后良好,無(wú)特殊治療手段[9]。為防患于未然,有必要進(jìn)行長(zhǎng)期的血糖、尿糖、腎功能隨訪檢測(cè)。

    參考文獻(xiàn)

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    [2]張化冰,許嶺翎,聶敏.一例原發(fā)性腎性糖尿患者的臨床與基因突變分析[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志,2015,6(6):406-409.

    [3]李航.腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用[J].中國(guó)糖尿病雜志,2016,24(2):184-186.

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    [5]王曉慧,趙向忠,李春梅,等.中國(guó)家族性腎性糖尿SGLT2基因突變分析及表型和基因型相關(guān)性研究[J].中華腎臟病雜志,2016,32(1):1-8.

    [6] Yu L,Lv J C,Zhou X J,et al.Abnormal expression and dysfunction of novel SGLT2 mutations identified in familial renal glucosuria patients[J].Hum Genet,2011,129(3):335-344.

    [7] Vallon V,Platt K A,Cunard R,et al.SGLT2 mediates glucose reabsorption in the early proximal tubule[J].J Am Soc Nephrol,2011Jan;22(1):104-112.

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    [9]李群,常國(guó)營(yíng),丁宇,等.兒童原發(fā)性腎性糖尿1例臨床及基因突變分析[J].臨床兒科雜志,2017,35(6):418-420.

    (收稿日期:2018-03-14)

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